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Dec 08, 2023

Los investigadores identifican los mecanismos detrás de la resistencia a la quimioterapia

Un equipo de varias instituciones dirigido por investigadores de Northwestern Medicine ha

Un equipo de varias instituciones dirigido por investigadores de Northwestern Medicine ha descubierto nuevos mecanismos celulares que conducen a la resistencia a la quimioterapia en el glioblastoma recurrente, según los hallazgos publicados en Science Advances.

El estudio, dirigido por Atique Ahmed, PhD, profesor asociado de Cirugía Neurológica, destaca un objetivo terapéutico potencialmente nuevo para los pacientes que han agotado todas las demás opciones de tratamiento.

El glioblastoma, el tipo de cáncer cerebral primario más agresivo y común, tiene una tasa de supervivencia a cinco años de menos del 7 por ciento, según la Sociedad Nacional de Tumores Cerebrales. Para los pacientes que responden inicialmente a los tratamientos estándar, incluida la cirugía seguida de quimioterapia con temozolomida (TMZ) y radioterapia, la recurrencia es inevitable y el tratamiento adicional rara vez es efectivo.

El pronóstico sombrío para el tratamiento es el resultado del aumento de la plasticidad celular de las células de glioblastoma recurrentes, lo que les permite adaptarse al microambiente del tumor durante el tratamiento con TMZ y sobrevivir.

“Estos tratamientos funcionan por un período de tiempo y luego suele haber lo que se llama 'resistencia'; algunas células tumorales son más resistentes al tratamiento y esas son las que finalmente vuelven a crecer y se vuelven más difíciles de tratar", dijo Karan Dixit, MD, profesor asistente en las Divisiones de Neurooncología y Neurología Hospitalaria del Departamento de Neurología de Ken and Ruth Davee. , y coautor del estudio.

Para identificar los mecanismos subyacentes en las células de glioblastoma que promueven la resistencia a TMZ, los investigadores realizaron la secuenciación de ARN de una sola célula in vivo de células de glioblastoma de xenoinjerto derivadas de pacientes antes, durante y después de la terapia con TMZ.

La transcriptómica unicelular reveló en estas células un aumento de la expresión de la subunidad reguladora M2 de la ribonucleótido reductasa (RRM2), un gen crucial para sintetizar el ADN, durante el tratamiento con quimioterapia. Esta mayor expresión de RRM2 también regula selectivamente la producción de trifosfato de desoxiguanosina (dGTP) y trifosfato de desoxicitidina (dCTP), nucleótidos que son vitales para que las células de glioblastoma respondan al daño del ADN durante la quimioterapia. Además, el modelado multidimensional de transcriptómica espacialmente resuelta y análisis metabolómico en tejidos de pacientes reveló fuertes correlaciones entre RRM2 y dGTP en tejidos de pacientes con glioblastoma.

"Se sabe que RRM2 tiene funciones clave para la síntesis de ADN, pero estamos mostrando cierta selectividad hacia la síntesis de dCTP y dGTP durante la quimioterapia que nunca antes se había mostrado", dijo Ahmed.

Los investigadores también encontraron que el tratamiento de ratones con muestras de tumor de glioblastoma derivadas de pacientes con el fármaco inhibidor de RRM2 de segunda generación Triapine aumentó la eficacia de la terapia TMZ, que está aprobada por la FDA para ensayos clínicos.

"La triapina es un agente que penetra la barrera hematoencefálica que es un inhibidor de segunda generación de esta enzima, y ​​creemos que la combinación con la terapia con temozolomida puede ser útil para superar la resistencia; para ver cómo afecta esto a los pacientes con glioblastoma recurrente, pero luego, en última instancia, llevarlo a los pacientes con glioblastoma recién diagnosticado", dijo Dixit.

Los investigadores ahora están en el proceso de organizar una serie de ensayos clínicos que evaluarán la eficacia de Triapine en pacientes con glioblastoma recurrente antes de someterse a cirugía.

Los hallazgos actuales también destacan un efecto único de "cuello de botella" que impulsa la resistencia terapéutica en las células de glioblastoma recurrente y, según los investigadores, requiere más investigación.

"Este efecto de 'cuello de botella' puede brindar una ventana de oportunidad para abordar el glioblastoma de manera más efectiva, ya que tales procesos de selección reducen la heterogeneidad intertumoral. Creemos que eso nos ayudará a superar esta resistencia a la quimioterapia", dijo Ahmed.

C. David James, PhD, Profesor Emérito de Cirugía Neurológica; Issam Ben-Sahra, PhD, profesor asistente de Bioquímica y Genética Molecular; Jason Miska, PhD, profesor asistente de Cirugía Neurológica; y Shreya Budhiraja, estudiante de medicina de segundo año, fueron coautores del estudio.

Otros coautores incluyen a Dieter Heiland, PhD, profesor de Neurocirugía en la Universidad de Freiburg en Alemania; Sebastian Pott, PhD, profesor asistente de Medicina en la Universidad de Chicago; y Anindita Basu, PhD, profesora asistente de Medicina en la Universidad de Chicago.

Ahmed, Ben-Sahra y Miska son miembros del Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern. Ahmed también forma parte del Lou and Jean Malnati Brain Tumor Institute del Lurie Cancer Center.

Este trabajo fue apoyado por las subvenciones 1R01NS096376, 1R01NS112856 y P50CA221747 del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, SPORE para Enfoques Traslacionales del Cáncer Cerebral, R01GM135587 y R01GM143334. Este trabajo también fue apoyado en parte por la Fundación Else Kröner-Fresenius y el proyecto MEPHISTO BMBF.