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Sep 29, 2023

Síntesis diversa de α

Volumen de comunicaciones de la naturaleza

Nature Communications volumen 13, Número de artículo: 4759 (2022) Citar este artículo

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Las aminas y los alcoholes con un carbono α completamente sustituido son estructuras de gran valor en la síntesis orgánica y el descubrimiento de fármacos. Si bien los métodos convencionales hacia estos motivos a menudo se basan en reacciones de formación de enlaces enantioselectivos carbono-carbono o carbono-heteroátomo, aquí se desarrolla un método asimétrico al hidrosililar selectivamente uno de los ésteres de α-sustituidos α-amino- y ésteres oximalónicos fácilmente accesibles. La desimetrización está habilitada por un conjunto de catalizadores de zinc dinucleares con ligandos tetradentados derivados de pipecolinol y puede acomodar un panel diverso de sustituyentes de heteroátomos, incluidas amidas secundarias, aminas terciarias y éteres de diferentes tamaños. Los productos de reducción polifuncionalizados, a cambio, han proporcionado enfoques rápidos para moléculas que contienen nitrógeno y oxígeno enantioenriquecidas, incluidos dipéptidos, análogos de vitaminas y metabolitos naturales.

Las aminas y los alcoholes con un carbono α tetrasustituido son fragmentos estructurales predominantes en los metabolitos naturales bioactivos, incluidos los alcaloides, los policétidos y los terpenoides1,2. Estos carbonos totalmente sustituidos también pueden beneficiar el descubrimiento de fármacos al brindar una mayor diversidad estructural y lipofilicidad al tiempo que bloquean la degradación enzimática no deseada3,4. Como resultado, se han dedicado esfuerzos continuos para construir aminas α-terciarias y alcoholes terciarios, particularmente sus derivados polifuncionalizados como aminoácidos, hidroxiésteres y dioles, de manera eficiente y estereoselectiva. Los métodos tradicionales para acceder a estos motivos quirales a menudo se basan en reacciones de formación de enlaces selectivos de caras de sustratos planos e intermedios, incluida la adición nucleófila a cetonas o iminas5,6,7,8, oxidación o aminación electrofílica9,10, reacciones de sustitución de oxígeno o nitrógeno. -portando nucleófilos11,12 y reacciones de reordenamiento13 (Fig. 1a). Los avances recientes en la catálisis enzimática y de metales de transición también han permitido la aminación asimétrica y la oxidación de enlaces C‒H terciarios para generar estas estructuras α-tetrasustituidas14,15.

a Síntesis de aminas α-terciarias quirales y alcoholes terciarios. Nu nucleófilo, E electrófilo. b Desimetrización reductiva de ésteres amino y oximalónicos (este trabajo). Los sustratos de amina y alcohol proquirales de la desimetrización se pueden preparar de manera fácil y modular a partir de materiales de partida disponibles en el mercado 1–3. M metal, grupo saliente LG.

Recientemente, hemos logrado la desimetrización reductiva de ésteres malónicos 16,17 y 18 sustituidos con halógeno utilizando una serie de complejos dinucleares de zinc con un ligando tetradentado. Se prevé que la inclusión de ésteres amino y oximalónicos en este paradigma de desimetrización19,20 proporcionaría una síntesis expedita y diversa de aminas terciarias α enriquecidas en enantio y alcoholes terciarios, ya que estos sustratos de diéster (4 y 5) se pueden preparar de forma rápida y modular. a partir de ésteres amino, bromo y cetomalónicos económicos (1–3) a través de reacciones fáciles de sustitución y adición (Fig. 1b). Sin embargo, existen desafíos adicionales asociados con estos sustratos que contienen nitrógeno/oxígeno. En primer lugar, a diferencia de los grupos arilo y alquilo inertes, los sustituyentes nitrógeno/oxígeno coordinantes y/o ácidos pueden desactivar el catalizador bimetálico que contiene un centro de zinc tanto ácido de Lewis como básico de Brønsted21. En segundo lugar, como la enantioselección de la desimetrización se reduce a la diferencia de tamaño entre dos sustituyentes α, un par de sustituyentes de carbono de distintos tamaños (p. ej., fenilo frente a metilo) solían ser un requisito previo para una hidrosililación altamente estereoselectiva a estereocentros cuaternarios16,17. De manera comparable, una amplia gama de ésteres amino y oximalónicos requeriría catalizadores para acomodar sustituyentes de heteroátomos de diversas formas y tamaños, como éteres, amidas y alquilaminas, para contrastar diferentes cadenas laterales de carbono (es decir, sustituyentes de carbono pequeño frente a heteroátomo grande y viceversa). viceversa). En tercer lugar, la aplicación sintética de los productos de desimetrización depende en gran medida del potencial de derivatización de los sustituyentes nitrógeno/oxígeno. Como resultado, la selección de grupos protectores para aminas y alcoholes que sean robustos y puedan eliminarse en condiciones suaves no es trivial.

En este trabajo, mostramos que un conjunto de ligandos tetradentados derivados de pipecolinol puede acomodar varios tipos de ésteres malónicos sustituidos con nitrógeno/oxígeno para entregar los productos de hidrosililación enriquecidos con enantio. Si bien se han desimetrizado ésteres malónicos similares anteriormente, estas transformaciones fueron intramoleculares y en la mayoría de los casos solo se accedió a heterociclos quirales22,23,24,25. En comparación, la desimetrización reductiva e intermolecular brinda un abundante potencial de aplicación con el motivo β-hidroxiéster resultante y los sustituyentes heteroátomos. Por ejemplo, mientras que el producto de desimetrización del aminomalonato (6) puede verse como amino alcoholes/ésteres altamente funcionalizados y derivados de serina, los ésteres oximalónicos (5) pueden conducir a moléculas quirales ricas en oxígeno, como dioles y ácidos glicéricos (7). Además, como los sustituyentes amino y oxi no participan en la hidrosililación, se obtiene una amplia gama de ellos, incluidos éteres, aminas y amidas. Cuando se combina con una gran colección de cadenas laterales compatibles (es decir, R1), la diversidad de estructuras accesibles a través de la desimetrización se amplía aún más y facilita la derivatización posterior a la reducción a moléculas quirales que contienen nitrógeno y oxígeno de mayor complejidad.

Iniciamos nuestra exploración utilizando éster aminomalónico equipado con un grupo protector de benzoilo común (Fig. 2a, 8). Desafortunadamente, las reacciones con L1 y L2 basados ​​en prolinol, dos ligandos privilegiados para los ésteres malónicos sustituidos con carbono22, no arrojaron ningún producto de desimetrización. Por otro lado, el aminomalonato comparte una preferencia similar de ligandos tetradentados con ésteres halomalónicos18, ya que los ligandos de pipecolinol (L3-L5), particularmente aquellos con un par de grupos arilo disustituidos en 3,5 (L4 y L5), reactivaron la reactividad de hidrosililación. Mientras tanto, el impedimento estérico del motivo gema-diarilo aquiral (es decir, Ar1) es igualmente importante. El cambio de 1-naftilo a un grupo fenilo desnudo (L6) inhibe en gran medida la reducción, pero el reemplazo con 3,5-di-terc-butilfenilo (L7) brinda un nivel similar de enantiocontrol. Aunque los arilos sustituidos en orto (L8 y L9) dieron un rendimiento moderadamente mejor en relación con los naftilos fusionados, un motivo 7-indolilo metilado (L10) mejoró significativamente tanto el rendimiento como la enantioselectividad.

a Optimización del andamio de ligandos. A menos que se indique lo contrario, la desimetrización se realizó usando 8 (0,1 mmol), (MeO) 3SiH (0,3 mmol), ligando tetradentado (5 mol %) y ZnEt2 (10 mol %) en tolueno a -10 °C durante 24 h. Los rendimientos se determinaron utilizando espectros de RMN brutos después del tratamiento y los valores de ee mediante análisis de HPLC quiral del producto aislado. Bz benzoílo, ee exceso enantiomérico, nr sin reducción, na no disponible, nd no determinado debido al bajo rendimiento. b Examen de seis ésteres amino y oxiamlónicos representativos. La configuración absoluta de 9 se determinó por comparación con un α-aminoácido protegido con N-Boc conocido después de hidrólisis y protección. La configuración absoluta de 10 se determinó por comparación con un compuesto conocido después de la transesterificación a éster metílico. La configuración absoluta de 12 se determinó por comparación con el ácido citrámico quiral después de una secuencia de derivatización (ver la Fig. 255 complementaria). La configuración absoluta de 13 se determinó por comparación con un compuesto conocido después de la desprotección del éter metílico. Bn bencilo.

Al mismo tiempo, para diseñar una síntesis asimétrica flexible que se adapte a varias cadenas laterales de carbono de ésteres malónicos, hemos identificado y probado seis categorías representativas de sustratos (Fig. 2b). Además del grupo protector de benzoílo (Cat. I), también se incluyeron ésteres malónicos con un motivo de dibencilamina (Cat. II), ya que se espera que la amina terciaria voluminosa contraste marcadamente con los sustituyentes de carbono pequeños (p. ej., C1-C3) para lograr una buena enantioselectividad. También por la misma razón, se investigaron los ésteres malónicos con un gran p-metoxifenil éter26,27,28 (Cat. IV) o un pequeño grupo metoxi (Cat. V). Todas estas categorías se desimetrizaron con éxito utilizando el panel de ligandos de pipecolinol sustituidos con 3,5-di-terc-butilfenilo con brazos laterales aquirales ligeramente diferentes (L7, L9 y L10). Además, las aminas cíclicas (Cat. III) y los éteres (Cat. VI) también son compatibles, proporcionando heterociclos enantioenriquecidos incrustados con un estereocentro tetrasustituido. Vale la pena señalar que la configuración absoluta determinada de estos productos de desimetrización (es decir, 9, 10, 12 y 13) apoyó la diferencia de tamaño entre dos sustituyentes de ésteres malónicos como el factor dominante de la enantioselección por el catalizador de zinc dinuclear.

El estudio del alcance del sustrato evoluciona en torno a estas seis clases de sustratos. Se encontró que el motivo benzoilamino combinaba cadenas alquílicas de diferentes longitudes y formas (15-19) para dar estereoselectivamente aminas terciarias α estructuralmente diversas (Fig. 3). Los grupos funcionales colgantes, como la olefina (20), el bromuro de alquenilo (21), el acetal (22), el éter cíclico (23) y el tioéter (24), son todos compatibles y se espera que ayuden a una mayor derivatización de las aminas quirales. Los restos arilo y heteroarilo sustituidos (25–29) también se toleran. En particular, los motivos éster de arilo (28) y nitro (29), dos grupos funcionales que se sabía que experimentaban hidrosililación29, permanecieron intactos durante la desimetrización, lo que demuestra la alta quimioselectividad del catalizador de zinc. La excelente compatibilidad de grupos funcionales también nos permitió acceder a derivados polifuncionalizados de biomoléculas, como DOPA (30) y triptófano (31). Cuando se une un terc-butil éster (32) o un carbamato (33), se pueden generar ácido homoglutámico enantioenriquecido y análogos de ornitina y estas moléculas se pueden aplicar como 1,6-diéster y 1,4-diamina químicamente diferenciados, respectivamente. Vale la pena señalar que la hidrosililación asimétrica puede incluso operar en dipéptidos (34–36), y se pueden usar catalizadores de zinc de configuración opuesta para acceder a ambos isómeros (35 y 36) desde un sustrato quiral con buena diastereoselectividad. Mientras tanto, en comparación con los grupos alquilo primarios, el ligando pipecolinol proporcionó un pobre control enantiogénico para los ésteres malónicos con un motivo secundario de alquilo o arilo (37–39). En estos casos, la contraparte de prolinol de L10 (L11) puede mejorar la enantioselectividad, probablemente debido al amino alcohol de cinco miembros más pequeño que proporciona una bolsa de catalizador más espaciosa. Curiosamente, el cambio de ligando también alteró la configuración del producto de hidrosililación, lo que indica dos modos distintivos de enantiocontrol entre las bolsas de catalizador derivadas de prolinoles y pipecolinoles.

A menos que se indique lo contrario, la desimetrización se llevó a cabo utilizando éster aminomalónico (0,3 mmol), (MeO) 3SiH (0,9 mmol), ligando tetradentado (L7, L9, L10 o L11, 5 mol %) y ZnEt2 (10 mol %) en tolueno a -10 ° C. Los rendimientos mostrados fueron rendimientos aislados y los valores de ee se determinaron mediante análisis HPLC quiral de productos aislados. Los valores dr de 35 y 36 se determinaron mediante RMN bruta. relación diastereoisómera dr.

Los ésteres malónicos sustituidos con dibencilamina (Cat. II) también pueden acomodar varios grupos alquilo. Sin embargo, el alcance se limita a motivos de tamaño pequeño, como etilo (40), alilo (41) y propargilo (42), debido a la difícil sustitución del dialquilaminomalonato voluminoso con electrófilos grandes (p. ej., 43). Los grupos amino cíclicos, como la morfolina (44), la piperidina (45) y la piperazina (46), son sustituyentes adecuados que permiten la síntesis de aminas enantioenriquecidas que contienen estos motivos farmacéuticamente relevantes30,31. Por otro lado, la exploración de ésteres aminomalónicos cíclicos (Cat. III) como sustratos de desimetrización arrojó un panel diverso de heterociclos de nitrógeno incrustados con un carbono tetrasustituido, incluidos derivados no naturales de prolinol (11 y 47) y pipecolinol (48). La generalidad del método asimétrico se mostró aún más mediante la síntesis estereoselectiva de lactamas quirales de diferentes tamaños de anillo (49–52). En particular, todos estos productos heterocíclicos están polifuncionalizados por naturaleza con una variedad de grupos funcionales que se espera que faciliten la derivatización posterior a la reducción a estructuras más complejas.

La desimetrización también se realizó en una biblioteca diversa de ésteres oximalónicos (Fig. 4a). Varios grupos alquilo, como metilo (12), etilo (53), alilo (54) y propargilo (55), combinan bien con el éter p-metoxifenílico grande (Cat. IV) para dar los alcoholes enmascarados correspondientes con una enantioselectividad excelente. No obstante, el sustrato 56 sustituido con isopropilo no dio ningún producto de desimetrización. En comparación, tanto los motivos alquilo secundarios (13, 57 y 58) como los terciarios (59-61) de gran tamaño se emparejan mejor con un grupo metoxi (Cat. V). El pequeño tamaño del éter metílico también permitió el alojamiento de arenos grandes y rígidos (62–64), incluidos aquellos con un sustituyente orto (63) o un anillo fusionado (64). Curiosamente, aplicamos con éxito silil éter como un grupo protector sin trazas en la desimetrización de ésteres malónicos sustituidos con vinilo y el resto trimetilsililo se eliminó fácilmente durante el procesamiento para dar el éster glicérico 66. Además, el catalizador de zinc dinuclear puede albergar éteres cíclicos. (Cat. VI) de diferentes formas y desimetrizar los diésteres para dar hidrobenzofurano quiral (14), cromano (67) e isocromano (68). También hemos intentado extender la reacción de hidrosililación a transformaciones asimétricas distintas a la desimetrización, así como a sustratos además de ésteres malónicos (Fig. 4b). La resolución cinética del oximalonamato 69 se desarrolló sin problemas para dar un par de material de partida enantioenriquecido y β-hidroxiamida (70) con un factor s moderado. Por otro lado, sin embargo, los ésteres glutáricos (p. ej., 71) no eran reactivos, lo que indica la necesidad de un motivo 1,3-dicarbonilo para que funcione el catalizador dinuclear.

a Alcance de los ésteres oximalónicos para la hidrosililación asimétrica. A menos que se indique lo contrario, la desimetrización se llevó a cabo usando éster oximalónico (0,3 mmol), (MeO)3SiH (0,9 mmol), L9 (5 mol %) y ZnEt2 (10 mol %) en tolueno a 0 °C. Los rendimientos mostrados fueron rendimientos aislados y los valores de ee se determinaron mediante análisis HPLC quiral de productos aislados. TMS trimetilsililo, grupo protector PG. aLos valores de ee se determinaron después de una esterificación con cloruro de benzoílo. b Resolución cinética de ésteres oximalónicos y un intento de desimetrización de glutarato de dietilo. s, factor s de la resolución cinética.

Posteriormente se examinó la aplicación de la desimetrización para acceder a moléculas bioactivas. Primero demostramos que el metil y p-metoxifenil éter se pueden desproteger sin problemas usando tribromuro de boro y nitrato de amonio cérico, respectivamente (Fig. 5a)32. Junto con una cianación e hidrólisis, la eliminación del grupo protector del éter también proporcionó una breve síntesis de ácido citramálico quiral (74) a partir del producto de desimetrización 12. Aunque se demostró que los derivados del ácido málico son accesibles a través de la epoxidación y cianación del producto de desimetrización de ésteres de cloro/bromomalónico en nuestro estudio anterior18, la diferenciación entre un metilo y un halógeno fue pobre, por lo tanto, en principio, no pudo producir ácido citramálico con alta enantioselectividad. Por otro lado, al reaccionar con un isotiocianato, tanto la amina como el éster de prolinol 11 participaron para dar rápidamente el anillo fusionado de macahidantoína B (75) (Fig. 5b)33.

a Desprotección de éteres y síntesis de ácido citramálico. Ts toluenosulfonilo, CAN nitrato de amonio cérico, piripiridina. b Desprotección hidrogenativa de bencilamina y síntesis de macahidantoína B. c Un enfoque de desimetrización en etapa tardía hacia la conagenina. Ac acetil, HOBt 1-hidroxibenzotriazol, EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodiimida. d Síntesis de Trolox quiral mediante la desimetrización de éster malónico cíclico. TBS terc-butildimetilsililo, Ms metanosulfonilo, TCDI tiocarbonildiimidazol, DMAP 4-dimetilaminopiridina, AIBN azobisisobutironitrilo, fluoruro de tetra-n-butilamonio TBAF.

También ideamos un enfoque asimétrico hacia la conagenina (Fig. 5c). Los accesos informados a este importante inmunomodulador a menudo dependen de la formación de enlaces amida entre el ácido quiral 77 y el derivado de α-metilserina 76, un bloque de construcción no trivial para sintetizar estereoselectivamente34. Por el contrario, empleamos una estrategia de desimetrización de etapa tardía, donde el estereocentro en el residuo de metilserina se formó directamente en un éster malónico (79) fácilmente preparado a partir de un ácido conocido35 (78) y aminomalonato 1 disponible comercialmente. Dado que el sustrato de hidrosililación ( 79) contiene cuatro ésteres y una amida, el enfoque demuestra claramente la buena selectividad de sitio, quimio y estereoselectividad del catalizador de zinc dinuclear. También se implementó con éxito una síntesis similar basada en malonato de Trolox36,37,38 (86), un antioxidante soluble en agua (Fig. 5d). En este caso, se preparó un diéster cíclico y etéreo (83) a partir de la lactona 8139 conocida y el éster bromomalónico 2, seguido de la desimetrización y desoxigenación para generar el núcleo de cromano quiral (85).

Durante este estudio y nuestra exploración previa de andamios de ligandos16,17,18, se encontró que los ligandos tetradentados derivados de prolinol (p. ej., L11) y pipecolinol (p. ej., L9) dan productos de hidrosililación dominantes de configuración opuesta (Fig. 6, 92). y 93). Proponemos que el cambio de enantioselección resulta de la diferente conformación de la pirrolidina y la piperidina. Como se observa en complejos similares40, el motivo voluminoso de diarilmetanol del prolinol en 88 supuestamente apunta hacia afuera del plano envolvente y crea una barrera alta para el bolsillo del catalizador (es decir, el área frontal derecha de 90). Cuando el éster malónico adopta una quelación en puente41,42 con el catalizador de zinc dinuclear, el grupo bis-arilo forzaría al sustituyente más grande del sustrato a la parte posterior del catalizador, y el éster izquierdo en 90 se hidrosilila selectivamente, presumiblemente facilitado por la triarilmetóxido a través de un estado de transición de anillo de seis miembros. Sin embargo, en el complejo basado en pipecolinol (89), la conformación diecuatorial preferida del anillo de seis miembros reduce significativamente el escudo del motivo bis-arilo en el centro de zinc (es decir, el área frontal derecha de 91). Mientras que RL todavía se dirige hacia atrás para reducir la repulsión (91), el alcóxido de la derecha queda más expuesto para mediar en la hidrosililación.

Nuestros resultados indican que los ligandos derivados de prolinoles y pipecolinoles dan productos de hidrosililación de configuración opuesta (92 y 93). Se propone que la estereoselectividad distinta surja de los diferentes bolsillos del catalizador. En el modelo de ligando derivado de prolinol (88 y 90), el motivo de diarilo voluminoso del prolinol repelería el sustituyente grande del éster malónico hacia atrás y bloquearía el área frontal derecha en 90. Por lo tanto, la hidrosililación tiene lugar en el éster izquierdo. Mientras tanto, la conformación de silla del pipecolinol bajaría significativamente la barrera de la zona frontal derecha en 91. Mientras que el sustituyente más grande todavía apunta hacia atrás, la hidrosililación está mediada por el alcóxido más expuesto a la derecha. RL sustituyente más grande, RS sustituyente más pequeño.

En resumen, hemos ideado una síntesis asimétrica de aminas y alcoholes α-tetrasustituidos mediante la desimetrización de ésteres malónicos. Este enfoque aprovecha la fácil preparación de ésteres malónicos sustituidos con heteroátomos y los une con el alto potencial de derivatización de los productos de hidrosililación polifuncionalizados. El uso del armazón de ligando tetradentado y derivado de pipecolinol con un par de grupos di-terc-butilfenilo permite la inclusión de sustratos con una diversa gama de grupos funcionales amino y oxi. Como resultado, se ha permitido que las síntesis basadas en ésteres malónicos accedan a metabolitos naturales y moléculas bioactivas de forma rápida y estereoselectiva.

A un matraz de fondo redondo de 10 ml secado en horno con una barra de agitación se añadió L10 (45,0 mg, 0,05 mmol), luego el matraz se selló con un tapón de goma y se evacuó/rellenó con nitrógeno tres veces. Se añadió tolueno recién destilado (1 ml) al matraz mediante una jeringa y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió dietilcinc (0,10 ml, solución 1,0 M en hexano, 0,10 mmol) al matraz con una jeringa lentamente. La solución de catalizador resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de su uso.

A un tubo Schlenk de 5 ml secado al horno separado con una barra de agitación se añadió éster aminomalónico (0,30 mmol, 100 mol %), se selló con un septo de goma y se evacuó/rellenó con nitrógeno tres veces. Se añadieron mediante una jeringa trimetoxisilano (110 mg, 0,90 mmol, 300% en moles) y tolueno recién destilado (2,7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente mientras se añadían 0,3 ml de solución de catalizador mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 36 h y se controló mediante cromatografía en capa fina. Después de consumir el material de partida, se añadieron gota a gota 0,2 ml de trihidrofluoruro de trietilamina para extinguir la reacción. La mezcla se diluyó con 5 ml de éter dietílico y se agitó durante 30 min. Posteriormente, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa corta de gel de sílice, se eluyó con éter dietílico lentamente (ya que el trihidrofluoruro de trietilamina restante reacciona con el gel de sílice para liberar calor). El filtrado se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (hexano/acetato de etilo) para producir el producto de desimetrización.

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el documento y su información complementaria.

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Agradecemos a la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (n.º 22171238, ZH), al Consejo de Becas de Investigación de Hong Kong (n.º 27301821, ZH) y a la Universidad de Hong Kong por su apoyo financiero. Reconocemos el apoyo financiero del Laboratorio de Química Sintética y Biología Química en el marco del Programa Health@InnoHK lanzado por la Comisión de Innovación y Tecnología del Gobierno de la RAEHK. La Sra. J. Yip y la Sra. B. Yan son reconocidas por espectroscopía de masas y espectroscopía de RMN, respectivamente.

Laboratorio Estatal Clave de Química Sintética, Departamento de Química, Universidad de Hong Kong, Hong Kong, China

Haichao Liu, Vincent Ho Man Lau, Pan Xu, Tsz Hin Chan y Zhongxing Huang

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ZH concibió y diseñó el proyecto. HL, VHML, PX, THC y ZH realizaron los experimentos y analizaron los datos. HL y ZH escribieron el manuscrito.

Correspondencia a Zhongxing Huang.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a Ye Zhu y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Liu, H., Lau, VHM, Xu, P. et al. Diversas síntesis de α-aminas terciarias y alcoholes terciarios mediante reducción asimétrica de ésteres malónicos. Nat Comun 13, 4759 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32560-1

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Recibido: 11 Abril 2022

Aceptado: 03 agosto 2022

Publicado: 13 agosto 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32560-1

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