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Apr 24, 2023

Asociación Americana de Gastroenterología

Chang, Lin MD, AGAF, FACG1*; Chey, William D. MD, FACG2*; Imdad, Aamer MBBS,

Chang, Lin MD, AGAF, FACG1*; Chey, William D. MD, FACG2*; Imdad, Aamer MBBS, MPH3*; Almario, Christopher V. MD, MSHPM, FACG4; Bharucha, Adil E. MD5; Diem, Susan MD, MPH6.7; Greer, Katharine B. MD, MS Epi8,9; Hanson, Brian MD6.10; Harris, Lucinda A. MD, FACG11; Ko, Cynthia MD12; Murad, M. Hassan MD13; Patel, Amit MD, FACG14; Shah, Eric D. MD, MBA, FACG2.15; Lembo, Anthony J. MD, FACG16,†; Sultán, Shahnaz MD, MHSc, FACG6,17,†

1Vatche y Tamar Manoukian División de Enfermedades Digestivas, Facultad de Medicina David Geffen de UCLA, Los Ángeles, California, EE. UU.;

2División de Gastroenterología y Hepatología, Medicina de Michigan, Ann Arbor, Michigan, EE. UU.;

3División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición, Departamento de Pediatría, SUNY Upstate Medical University, Syracuse, Nueva York, EE. UU.;

4 División Karsh de Gastroenterología y Hepatología, Departamento de Medicina, Centro Médico Cedars-Sinai, Los Ángeles, California, EE. UU.;

5División de Gastroenterología y Hepatología, Departamento de Medicina Interna, Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, EE. UU.;

6Minneapolis VA Healthcare System, Minneapolis, Minnesota, EE. UU.;

7Escuela de Medicina de la Universidad de Minnesota, Minneapolis, Minnesota, EE. UU.;

8Cleveland VA Healthcare System, Cleveland, Ohio, EE. UU.;

9Universidad Case Western Reserve, Cleveland, Ohio, EE. UU.;

10Departamento de Medicina, Universidad de Minnesota, Minneapolis, Minnesota, EE. UU.;

11 División de Gastroenterología y Hepatología, Mayo Clinic, Phoenix, Arizona, EE. UU.;

12 División de Gastroenterología y Hepatología, Universidad de Washington, Washington, DC, EE. UU.;

13Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, EE. UU.;

14 División de Gastroenterología, Facultad de Medicina de la Universidad de Duke y Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Durham, Durham, Carolina del Norte, EE. UU.;

15División de Gastroenterología y Hepatología, Departamento de Medicina, DartMouth Health, Líbano, New Hampshire, EE. UU.;

16Departamento de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición, Instituto de Cirugía y Enfermedades Digestivas; Clínica Cleveland, Cleveland, Ohio, EE. UU.;

17Universidad de Minnesota, Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos.

Correspondencia: Lin Chang, MD, FACG. Correo electrónico: [correo electrónico protegido].

MATERIAL SUPLEMENTARIOacompaña a este documento en https://links.lww.com/AJG/C894

*Lin Chang, William D. Chey y Aamer Imdad contribuyeron igualmente a este trabajo como coprimeros autores.

†Anthony J. Lembo y Shahnaz Sultan contribuyeron igualmente a este trabajo como coautores principales.

Este artículo se publica conjuntamente en The American Journal of Gastroenterology and Gastroenterology. El artículo es idéntico excepto por pequeñas diferencias estilísticas y ortográficas acordes con el estilo de cada revista. Se pueden utilizar citas de cualquiera de las revistas al citar este artículo.

El estreñimiento idiopático crónico (CIC) es un trastorno común asociado con un deterioro significativo en la calidad de vida. Esta guía de práctica clínica, desarrollada conjuntamente por la Asociación Estadounidense de Gastroenterología y el Colegio Estadounidense de Gastroenterología, tiene como objetivo informar a los médicos y pacientes brindando recomendaciones prácticas basadas en la evidencia para el tratamiento farmacológico de la CIC en adultos.

La Asociación Estadounidense de Gastroenterología y el Colegio Estadounidense de Gastroenterología formaron un panel multidisciplinario de directrices que realizó revisiones sistemáticas de los siguientes agentes: fibra, laxantes osmóticos (polietilenglicol, óxido de magnesio, lactulosa), laxantes estimulantes (bisacodilo, picosulfato de sodio, sen), secretagogos (lubiprostona, linaclotida, plecanatida) y agonista de la serotonina tipo 4 (prucaloprida). El panel priorizó las preguntas clínicas y los resultados y utilizó el marco de evaluación, desarrollo y evaluación de clasificación de recomendaciones para evaluar la certeza de la evidencia para cada intervención. El marco de la evidencia a la decisión se utilizó para desarrollar recomendaciones clínicas basadas en el equilibrio entre los efectos deseables e indeseables, los valores para el paciente, los costos y las consideraciones de equidad en salud.

El panel acordó 10 recomendaciones para el manejo farmacológico de CIC en adultos. Con base en la evidencia disponible, el panel hizo fuertes recomendaciones para el uso de polietilenglicol, picosulfato de sodio, linaclotida, plecanatida y prucaloprida para CIC en adultos. Se hicieron recomendaciones condicionales para el uso de fibra, lactulosa, sen, óxido de magnesio y lubiprostona.

Este documento proporciona un resumen completo de los diversos agentes farmacológicos de venta libre y recetados disponibles para el tratamiento de CIC. Las pautas están destinadas a proporcionar un marco para abordar la gestión de CIC; los proveedores clínicos deben participar en la toma de decisiones compartida en función de las preferencias del paciente, así como del costo y la disponibilidad de los medicamentos. Se destacan las limitaciones y las lagunas en la evidencia para ayudar a orientar futuras oportunidades de investigación y mejorar la atención de los pacientes con estreñimiento crónico.

El estreñimiento idiopático crónico (CIC, por sus siglas en inglés) es un diagnóstico clínico común que afecta aproximadamente al 8 % al 12 % de la población de EE. UU. (1). Las terapias no farmacológicas a menudo representan los pasos iniciales en el manejo y pueden incluir recomendaciones dietéticas (como una mayor ingesta de líquidos y fibra dietética) y cambios de comportamiento (como el ejercicio). El tratamiento farmacológico puede incluir el uso de medicamentos de venta libre (OTC) o recetados, como polietilenglicol (PEG), secretagogos o agentes procinéticos (2). Esta guía conjunta basada en la evidencia de la Asociación Estadounidense de Gastroenterología (AGA) y el Colegio Estadounidense de Gastroenterología (ACG) tiene como objetivo proporcionar recomendaciones para el manejo farmacológico de la CIC en adultos.

La Tabla 1 proporciona una descripción general de cada recomendación de la guía junto con la certeza de la evidencia asociada y la fuerza de la recomendación. Se proporciona información adicional sobre los antecedentes, métodos, revisiones de evidencia y justificaciones detalladas para cada recomendación después de la Tabla 1 para los lectores que deseen leer la guía completa. Los diagramas de bosque correspondientes para cada intervención y los perfiles de evidencia que brindan una síntesis de la evidencia, así como las tablas marco de evidencia para la decisión (EtD) que resumen los juicios detallados del panel que respaldan cada recomendación se proporcionan en el Documento complementario (ver Contenido digital complementario 1, https ://links.lww.com/AJG/C894). Cada recomendación va acompañada de consideraciones de práctica clínica (basadas en la experiencia colectiva de los miembros del panel) que están destinadas a ayudar a los usuarios de la guía a implementar las recomendaciones. El término "recomendar" se utilizó para indicar recomendaciones sólidas y el término "sugerir" se utilizó para indicar recomendaciones condicionales. La interpretación de la certeza de la evidencia y las implicaciones de las recomendaciones fuertes y condicionales para los proveedores de atención médica, los pacientes y los responsables de la formulación de políticas se presentan en las Tablas 2 y 3, respectivamente. Para todas las recomendaciones, el enfoque alternativo fue el manejo de CIC sin la intervención.

La CIC es un diagnóstico clínico común que afecta aproximadamente al 8%–12% de la población de EE. UU. (1). La CIC es un trastorno del tracto gastrointestinal (GI) inferior de la interacción intestino-cerebro y puede asociarse con síntomas como defecación infrecuente e incompleta en ausencia de anomalías mucosas o estructurales (2,3). Los costos médicos relacionados con el manejo del estreñimiento se estiman entre aproximadamente $2,000 y $7,500 dólares estadounidenses por paciente por año, y los efectos sobre la calidad de vida pueden ser similares a los asociados con afecciones como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la diabetes y depresión (4,5). Las intervenciones no farmacológicas a menudo representan el paso inicial en el tratamiento y pueden incluir cambios dietéticos (como una mayor ingesta de líquidos y fibra dietética) y de comportamiento (como el ejercicio). El tratamiento farmacológico puede incluir el uso de PEG, secretagogos y agentes procinéticos (2,6,7). En general, una proporción significativa de pacientes con CIC no están satisfechos con su tratamiento y pueden usar múltiples medicamentos de venta libre, seguidos de medicamentos recetados antes de que mejoren sus síntomas (8–10).

La AGA y el ACG desarrollaron conjuntamente esta revisión sistemática y guía clínica para proporcionar recomendaciones basadas en evidencia para el manejo farmacológico de CIC en adultos.

El público objetivo de estas pautas incluye proveedores de atención médica de atención primaria, medicina interna, medicina familiar y gastroenterología; pacientes; y formuladores de políticas. Las recomendaciones de este documento no están destinadas a ser utilizadas como el estándar de atención. En cambio, pueden usarse para guiar el manejo de pacientes adultos con CIC. Si bien ninguna recomendación única puede abarcar todas las circunstancias y contextos individuales, se puede usar para abordar los beneficios y daños de los tratamientos y respaldar los procesos de toma de decisiones compartida para que los pacientes sean tratados en función de sus valores y preferencias.

Este documento representa las recomendaciones oficiales de AGA y ACG. Estas recomendaciones se desarrollaron utilizando el enfoque de clasificación de recomendaciones, evaluación, desarrollo y evaluación (GRADE).

Los miembros del panel de directrices de AGA y ACG fueron seleccionados en función de su experiencia clínica y metodológica. Cada miembro se sometió a un proceso de investigación que requería revelar todos los conflictos de interés. El panel incluyó a 3 miembros del comité de guías especializados en gastroenterología general, motilidad y atención primaria. Los miembros del panel que componen el equipo de revisión de evidencia (dividido en 3 subcomités) incluyeron gastroenterólogos con experiencia en CIC, 1 metodólogo senior y 3 metodólogos junior. Todas las intervenciones incluidas se dividieron entre los 3 subcomités (consulte la Tabla complementaria 1, Contenido digital complementario 1, https://links.lww.com/AJG/C894). El metodólogo senior supervisó la síntesis de evidencia para todas las intervenciones en los 3 subcomités. Los miembros del comité de la guía ayudaron a revisar toda la evidencia sintetizada, contribuyeron a la discusión y ayudaron a desarrollar la herramienta de apoyo a la decisión clínica. Un bibliotecario ayudó con el diseño y la ejecución de las búsquedas bibliográficas pertinentes. Un comité ejecutivo de miembros de AGA y ACG fue responsable de la supervisión de esta guía de colaboración (SS, WDC, LC, AL).

Los miembros del panel revelaron todos los posibles conflictos de intereses. Los conflictos se manejaron de acuerdo con las políticas de AGA y ACG, la Academia Nacional de Medicina y los estándares de la Red Internacional de Pautas (11–13). Los miembros del panel que se determinó que tenían un posible conflicto de intereses con una intervención o agente específico fueron asignados a un subcomité que no incluía la(s) intervención(es) específica(s). El desarrollo de esta guía fue financiado en su totalidad por AGA y ACG sin apoyo de la industria.

El panel de guías y el equipo de revisión de evidencia formularon preguntas clínicamente relevantes sobre las terapias farmacológicas para CIC en adultos. El último documento de posición de la AGA sobre CIC incluía orientación sobre evaluación clínica, pruebas de diagnóstico y manejo médico y quirúrgico (6). Este documento no aborda específicamente las consideraciones relacionadas con poblaciones especiales, como aquellas con cáncer, embarazo o estreñimiento inducido por opioides.

Para cada pregunta de la guía, el equipo de revisión de evidencia realizó una revisión sistemática. La revisión sistemática se basó en preguntas específicas de Población, Intervención, Comparación, Resultado (PICO) desarrolladas por el comité de directrices y aprobadas por las Juntas de ambas organizaciones. Un protocolo guió el proceso de revisión sistemática y está registrado en el sitio web internacional Prospective Register of Systematic Reviews (CRD42021254673). En resumen, se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) individuales. También se consideraron los ensayos con brazos múltiples y se incluyeron comparaciones donde la única diferencia entre los 2 grupos fue la intervención de interés. Si un estudio incluía varios brazos de tratamiento pero solo un grupo de comparación, combinamos los brazos de tratamiento cuando correspondía para que el grupo de comparación no se contara dos veces en el metanálisis.

La población de interés fueron adultos (18 años o más) diagnosticados con CIC. Se excluyeron los estudios en los que se diagnosticó a los individuos otras afecciones similares, como estreñimiento inducido por opioides o estreñimiento debido a otras afecciones médicas, como hipotiroidismo y enfermedad celíaca. También excluimos los estudios en pacientes con síndrome del intestino irritable con estreñimiento (SII-C) porque el manejo farmacológico del SII-E se trató en otra guía reciente de AGA (14) y ACG (15).

Se incluyeron las siguientes intervenciones: fibra: zaragatona, salvado, metilcelulosa e inulina; laxantes osmóticos o tensioactivos: PEG, óxido de magnesio (MgO), lactulosa y docusato; laxantes estimulantes: bisacodilo, senna y picosulfato de sodio; secretagogos: lubiprostone, linaclotide y plecanatide; y agonista de la serotonina tipo 4 (5-HT4): prucaloprida. Se consideraron los estudios que incluyeron las intervenciones anteriores, independientemente de la dosis o la vía de administración. Se incluyeron estudios en los que la duración de la intervención fue de al menos cuatro semanas. Se analizaron todas las intervenciones por separado.

El grupo de comparación incluyó placebo, ninguna intervención o atención estándar. Se excluyeron los estudios que compararon diferentes dosis o frecuencias del mismo fármaco y no incluyeron un grupo de comparación que no recibió el fármaco. También se excluyeron los estudios que compararon diferentes agentes farmacológicos para los AIC y no hubo un grupo de placebo.

Se consideraron los siguientes resultados: momentos intestinales espontáneos completos (MSCS) por semana; movimientos intestinales espontáneos (SBM) por semana; tasa de respuesta, definida como CSBM por semana igual o superior a 3 y aumentada en al menos 1 desde el inicio; diarrea (evento adverso) que conduce a la interrupción del tratamiento; eventos adversos graves; resultado de ayuda global; puntajes de calidad de vida (utilizando la Evaluación del paciente de estreñimiento-calidad de vida, o PAC-QOL); y forma de heces. Se consideraron los resultados de CSBM por semana, SBM por semana y los eventos adversos que llevaron a la interrupción de la medicación como los resultados críticos.

Se realizó una búsqueda exhaustiva en las siguientes bases de datos: EMBASE, MEDLINE, Cochrane, Scopus, Web of Science, ClinicalTrials.gov, Center for Reviews and Dissemination y PubMed. También revisamos las secciones de referencia de las revisiones sistemáticas disponibles (7,8,16,17) y actualizamos las búsquedas si había una revisión sistemática reciente disponible. La bibliografía se buscó por primera vez el 15 de mayo de 2021 y la búsqueda se actualizó el 5 de noviembre de 2022. Los términos de búsqueda utilizados se pueden encontrar en el Apéndice 1 (ver Contenido digital complementario 1, https://links.lww.com/AJG /C894).

Las búsquedas de todas las bases de datos se combinaron en un software bibliográfico (EndNote) (18) y se eliminaron los duplicados. Dos revisores seleccionaron los títulos y realizaron una revisión de texto completo de los estudios elegibles (utilizando un software de referencia Covidence), y se llegó a un consenso sobre la inclusión (19). Cualquier conflicto se resolvió con la ayuda de un miembro senior del equipo. Se extrajeron los datos de cada estudio, incluidas las características del estudio, como el año de publicación, el sitio del estudio, la población del estudio, la dosis y la frecuencia de la intervención, el grupo de comparación, los resultados y los métodos para la evaluación del riesgo de sesgo. Se realizó un metanálisis cuando más de un estudio aportó datos para la misma intervención y resultado. Los resultados dicotómicos se combinaron para obtener un riesgo relativo (RR) y un intervalo de confianza (IC) del 95%. Usamos la diferencia de medias (DM) para agrupar los resultados continuos (20). Para el metanálisis, utilizamos el método de ponderación de la varianza inversa genérica y aplicamos el modelo de efectos aleatorios. Evaluamos la heterogeneidad estadística utilizando el índice I2 y la estadística χ2. Se utilizaron gráficos en embudo (funnel plots) para evaluar el efecto del estudio pequeño y el sesgo de publicación cuando había al menos diez estudios disponibles en un análisis agrupado. Utilizamos el software RevMan (21) para todos los análisis estadísticos. Utilizamos la herramienta Cochrane Risk of Bias para evaluar el riesgo de sesgo en los estudios incluidos (22). Esta herramienta evalúa el riesgo de sesgo en los siguientes dominios: generación de secuencias, ocultación de la asignación, cegamiento, datos de resultados incompletos, notificación selectiva y otros sesgos (22).

Usamos el enfoque GRADE para evaluar la certeza de la evidencia del efecto de la intervención en cada resultado usando el software GradePro (23). El enfoque GRADE considera factores como el diseño del estudio, el riesgo de sesgo, la inconsistencia, la falta de direccionalidad, la imprecisión y el riesgo de sesgo de publicación para calificar la certeza de la evidencia como alta, moderada, baja o muy baja (24) (Tabla 2). Los resultados de la evaluación de certeza se informan en los perfiles de evidencia disponibles en el Documento complementario (consulte el Contenido digital complementario 1, https://links.lww.com/AJG/C894) para todas las intervenciones incluidas en esta revisión.

El proceso de traducción de la evidencia en las recomendaciones de la guía siguió el marco GRADE EtD (25) y se logró mediante el debate durante las reuniones virtuales del comité de la guía. El marco EtD considera la certeza de la evidencia, el balance de beneficios y daños, los valores y preferencias del paciente, la viabilidad, la aceptabilidad, la equidad y el uso de recursos (25). Las 10 tablas EtD se presentan en el Documento complementario (consulte el Contenido digital complementario 1, https://links.lww.com/AJG/C894). Se llegó a un consenso para todas las recomendaciones entre el grupo. La interpretación de la fuerza de las recomendaciones se resume en la Tabla 3.

La guía se sometió a una revisión por pares interna y externa acelerada. El documento de la guía se revisó para abordar los comentarios pertinentes, pero no se hicieron cambios en la dirección o fuerza de las recomendaciones.

La búsqueda bibliográfica arrojó 993 títulos y se examinaron un total de 726 títulos y resúmenes después de eliminar los duplicados. De 54 estudios revisados ​​con texto completo, 28 estudios se incluyeron en la síntesis de evidencia y 14 estudios se excluyeron (Figura 1). La Tabla complementaria 2 (ver Contenido digital complementario 1, https://links.lww.com/AJG/C894) brinda el motivo de la exclusión de los estudios. Las estimaciones resumidas del efecto de una intervención específica en cada uno de los resultados preespecificados se incluyen como diagramas de bosque y perfiles de evidencia para cada pregunta PICO y están disponibles en el Documento complementario (ver Contenido digital complementario 1, https://links.lww.com /AJG/C894).

La Tabla 1 proporciona un resumen de las recomendaciones presentadas en esta guía. En la Tabla 4 se resume información más detallada sobre la indicación del medicamento, la dosificación, la disponibilidad y el mecanismo de acción.

Consideraciones de implementación

Evaluamos la evidencia de la suplementación con fibra en forma de salvado, inulina, psyllium y metilcelulosa. La certeza general de la evidencia para el uso de fibra en el tratamiento de la CIC en comparación con el tratamiento sin fibra fue baja. No se encontraron estudios sobre el uso de metilcelulosa, pero los datos sobre salvado, inulina y psyllium se describen a continuación.

Un estudio aleatorizado realizado en Italia con un diseño cruzado evaluó la eficacia y seguridad del salvado en 29 pacientes con estreñimiento crónico no orgánico (26). Los participantes recibieron salvado molido (6,6 g) o una preparación de placebo de aspecto idéntico 3 veces al día durante dos períodos de 4 semanas (26).

Según este pequeño estudio, el salvado puede conducir a un aumento de SBM por semana; sin embargo, el IC fue amplio e incluyó un posible efecto nulo (DM 1,30, IC −0,98 a 3,58) (26). Solo se observó 1 evento adverso en el grupo de tratamiento en comparación con ningún evento en el brazo de placebo (RR 2,79, IC 0,12–62,48) (26). No hubo datos sobre CSBM por semana, tasas de respuesta, diarrea, alivio global, calidad de vida o forma de las heces.

No estamos muy seguros de los efectos del salvado. La certeza general de la evidencia para el salvado es muy baja debido a las preocupaciones sobre la adecuación de la aleatorización y el ocultamiento de la asignación, así como a la imprecisión muy grave (26).

Dos estudios evaluaron el efecto de la inulina para el tratamiento de CIC (27,28). El primer estudio fue un estudio aleatorizado controlado con placebo realizado en Brasil que involucró a 60 mujeres participantes de 18 a 65 años con al menos 3 meses de estreñimiento y <3 deposiciones por día (27). Veintiocho pacientes estaban en el grupo de fibra y 32 en el grupo de placebo (27). Los participantes recibieron 4 días para adaptarse a la mezcla de inulina y goma guar parcialmente hidrolizada o placebo antes de comenzar un tratamiento de 3 semanas con 15 g/d de inulina o 15 g/d de maltodextrina (placebo) que se dividió en 3 sobres de 5 g cada uno (27). El segundo estudio se llevó a cabo en Bélgica en participantes de 50 a 70 años que fueron aleatorizados para recibir 7,5 g de bolsita de inulina y placebo durante 28 días (28). Los grupos de inulina y placebo incluyeron 25 participantes cada uno. La duración del seguimiento fue de 28 días.

Todos los estudios incluidos no aportaron datos para los resultados de interés. Según un estudio pequeño, el tratamiento con inulina tuvo poco o ningún efecto sobre las SBM por semana (DM −0,75, IC −2,60 a 1,10) y la tasa de respuesta, definida como >3 CSBM por semana (RR 1,21, IC 0,83–1,74) ( 27). En cuanto a los efectos secundarios, no se informaron eventos adversos graves, aunque un efecto secundario menor de flatulencia ocurrió con mayor frecuencia en el grupo de inulina, según un estudio (28). No hubo datos sobre MFCS por semana, diarrea, efectos adversos graves, calidad de vida o forma de las heces.

No estamos muy seguros de los efectos de la inulina. La certeza de la evidencia del efecto de la inulina sobre las SBM y la tasa de respuesta fue muy baja y baja, respectivamente, debido a las preocupaciones sobre el riesgo de sesgo y la imprecisión debido al pequeño número de participantes incluidos en el estudio.

Tres ECA realizados entre 1986 y 1995 estudiaron psyllium versus placebo (29–31). El psyllium se evaluó en un pequeño estudio de los Estados Unidos que incluyó a 22 participantes adultos con CIC confirmado por diarios de heces administrados prospectivamente (29). El estreñimiento se definió como <3 deposiciones por semana. Una fase inicial de 4 semanas fue seguida por 8 semanas de tratamiento doble ciego, durante las cuales los pacientes recibieron 5 g dos veces al día de psyllium o placebo, seguido de un período de lavado de 4 semanas (29). El segundo estudio incluyó a 201 participantes con estreñimiento funcional entre 18 y 70 años (30). Los participantes fueron asignados aleatoriamente a Regulan (un muciloide hidrofílico refinado derivado de las cáscaras de semillas de psyllium) o al placebo equivalente durante 14 días (30). Los participantes recibieron un sobre (que contenía 3,6 g del ingrediente activo) de psyllium o placebo 3 veces al día (30). Un tercer estudio incluyó a 35 participantes con estreñimiento que fueron aleatorizados para recibir celidonia, aloe vera y psilio o placebo (31). Las cápsulas de 500 mg contenían los ingredientes activos celidonia, aloe vera y psyllium en una proporción de 6:3:1. La dosis inicial fue de 1 cápsula al día, tomada con agua a la hora de acostarse, y se aumentó a 3 cápsulas al día según la respuesta (31).

Según el metanálisis de los datos de 3 estudios (29–31), el uso de psyllium puede conducir a un aumento de SBM por semana (DM 2,32, IC 0,86–3,79). Los datos combinados de 2 estudios mostraron que el uso de psyllium puede aumentar los síntomas de alivio global (RR 1,86, IC 1,49-2,30), pero hubo poca o ninguna diferencia en la consistencia de las heces (DM -1,08, IC -1,33 a 0,83) (30, 31). En términos absolutos, el psyllium se asoció con 391 por cada 1000 personas más con alivio global (de 223 más a 591 más). Un estudio (30) examinó el retiro del estudio debido a la diarrea pero con solo 3 eventos; la estimación resumida fue demasiado imprecisa para hacer una afirmación concluyente (RR 0,47, IC 0,04–5,06); y no se informaron eventos adversos graves en ninguno de los brazos. No hubo datos sobre CSBM por semana, tasa de respuesta, diarrea, calidad de vida o forma de las heces.

La certeza de la evidencia para la SBM, los eventos adversos graves y el alivio global fue baja y para la diarrea fue muy baja. Se disminuyó la certeza de la evidencia debido al alto riesgo de sesgo (inquietudes acerca de los métodos de asignación al azar y ocultación de la asignación en dos estudios y alta deserción en otro estudio), falta de direccionalidad e imprecisión.

La fibra se puede dividir en fibra soluble e insoluble. El salvado de trigo, una fibra insoluble, se produce cuando la fibra externa dura del grano de trigo se elimina durante el proceso de refinación. La inulina es un polisacárido natural presente en muchas plantas y, con mayor frecuencia, se extrae de la achicoria. La inulina es un fructano y se considera tanto una fibra soluble como un prebiótico, lo que significa que puede estimular el crecimiento o la actividad de las bacterias intestinales (32) que se cree que promueven una buena salud intestinal. El psyllium también se considera una fibra soluble y también puede tener potencial prebiótico (33). Se ha reconocido que la fibra es importante para la relajación normal, principalmente porque aumenta el peso de las heces y esto tiene el efecto secundario de reducir el tiempo de tránsito. La fibra aumenta el peso de las heces por su presencia, pero también al aumentar el agua retenida por la fibra, así como al aumentar la masa bacteriana de la fermentación. Sin embargo, la inulina no aumenta el peso de las heces en la medida en que lo hacen el salvado de trigo y el psyllium, pero sufre una fermentación extensa (32).

La fibra a menudo se recomienda como una terapia para complementar la ingesta dietética de fibra. Sin embargo, como indican los estudios anteriores, existen diferentes formulaciones y tipos de fibras que se han evaluado y los estudios incluidos no cuantificaron la ingesta de fibra dietética. Se realizaron al menos 2 estudios con fibra que contenía otros ingredientes como leche o aloe vera que además pueden influir en la laxación. Todos los estudios tienen entre 30 y 40 años, y el número de participantes en los estudios ha sido pequeño y la mayoría se realiza principalmente en mujeres. La mayoría de los estudios incluidos sobre la administración de suplementos de fibra no informaron resultados importantes relevantes para los pacientes. Existen los mejores datos para el psyllium, pero incluso esos son de baja calidad. Además, el salvado de trigo puede existir como un polvo finamente molido que puede disminuir el contenido de agua de las heces y endurecerlas (34). El principal efecto secundario de la suplementación con fibra parece ser la flatulencia. En personas con síntomas leves a moderados de estreñimiento, especialmente que consumen dietas deficientes en fibra, se justifica una prueba de suplementos de fibra porque es de bajo riesgo, bajo costo y de fácil acceso. En general, los pacientes con estreñimiento crónico y las personas sin estreñimiento beben cantidades similares de líquido diariamente. Sin embargo, cuando los individuos se ubican en cuartiles según la ingesta diaria de líquidos, es más probable que los que se encuentran en el cuartil más bajo de ingesta de líquidos estén estreñidos. Por lo tanto, los esfuerzos para aumentar la ingesta de líquidos deben centrarse en aquellos con bajos niveles de ingesta de líquidos (35). Las dosis estándar de suplementos de fibra generalmente se toman con 8 a 10 onzas de líquido (36).

Consideraciones de implementación

Tres ensayos aleatorios controlados con placebo estudiaron el efecto de PEG sobre el estreñimiento (37–39). Dos de estos estudios fueron ensayos multicéntricos realizados en Italia y reclutaron participantes de 18 a 70 años con estreñimiento crónico definido de acuerdo con los criterios de Roma, es decir, menos de 2 deposiciones por semana durante al menos 12 meses o la presencia de 2 o más de los siguientes síntomas: <3 deposiciones por semana, esfuerzo al defecar, sensación de evacuación incompleta y heces duras en al menos el 25% de las ocasiones (37,38). En ambos ensayos, el tratamiento consistió en 17,5 g de PEG con electrolitos en forma de preparación granular o placebo disueltos en 250 ml de agua dos veces al día. Un estudio incluyó a 55 participantes y el período de tratamiento duró 8 semanas (38). El segundo estudio (37) incluyó a 70 participantes y tuvo 2 períodos consecutivos en los que todos los participantes recibieron el tratamiento activo, PEG durante 4 semanas, y luego los que respondieron fueron aleatorizados para recibir PEG o placebo durante 20 semanas. El tercer estudio se realizó en los Estados Unidos e incluyó a 304 participantes con estreñimiento crónico según los criterios de Roma modificados, donde los participantes informaron <3 deposiciones por semana durante al menos 3 meses y uno o más de los siguientes: heces con esfuerzo, grumosas o duras , y sensación de evacuación incompleta en >25% de las defecaciones (39). Los participantes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 a PEG 3350 (n = 204) a una dosis de 17 g o placebo (n = 100) mezclado en 8 onzas de líquido una vez al día durante 6 meses.

Es probable que la PEG resulte en un aumento de CSBM por semana en comparación con placebo (DM 2.90, IC 2.12–3.68), según un estudio (39), y SBM por semana (DM 2.30, IC 1.55–3.06), según metanálisis datos de 3 estudios (37–39). En 2 estudios, una tasa más alta de individuos cumplió con la definición de respondedor, un estudio definió al respondedor como la normalización de los momentos intestinales (37,38) y otro se definió según los criterios de valoración de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) (40), en comparación con placebo (RR 3,13, IC 2,00-4,89); PEG se asoció con 312 más por 1.000 (de 146 más a 569 más). La diarrea se observó con mayor frecuencia en el brazo de tratamiento (158 más por 1000, de 6 menos a 896 más). Una mayor proporción de participantes tuvo un alivio global de los síntomas con PEG en comparación con placebo con 454 por 1000 en el grupo de PEG (de 159 más a 948 más). No hubo datos para los siguientes resultados: forma de las heces y calidad de vida. Dos estudios examinaron los eventos adversos graves, pero el número de eventos fue muy pequeño y no se pudieron hacer afirmaciones concluyentes sobre el riesgo de eventos adversos graves con el uso de PEG (RR 0,47; IC 0,16–1,33).

La certeza de la evidencia para CSBM, SBM, tasa de respuesta y alivio global fue moderada (debido a la imprecisión). La certeza de la evidencia para los eventos adversos graves fue baja porque el IC incluye tanto el riesgo bajo como el alto de eventos adversos graves. La certeza general de la evidencia para la PEG fue moderada.

El PEG es un polímero de cadena larga de óxido de etileno, que actúa como laxante osmótico. PEG está aprobado en una dosis de 17 g diarios para el tratamiento del estreñimiento ocasional por la FDA en los Estados Unidos y está ampliamente disponible sin receta. Dos de los estudios utilizaron PEG con electrolitos administrados dos veces al día (37,38), mientras que el otro estudio más grande evaluó la eficacia de PEG 3350 sin electrolitos administrados una vez al día (39). Los 2 estudios de electrolitos PEG 3350 midieron la frecuencia de SBM por semana, pero no CSBM por semana (37,38), mientras que el estudio de PEG 3350 solo midió la frecuencia de CSBM y SBM junto con otros resultados (39). A pesar de las diferencias en las preparaciones de PEG, las dosis y la duración del tratamiento, todos los estudios demostraron que el PEG se asoció con una mayor eficacia en el aumento de CSBM, SBM, tasa de respuesta, mejoras en la forma de las heces, esfuerzo y alivio global en comparación con el placebo, pero no dolor abdominal. Aunque PEG está aprobado por la FDA para el tratamiento del estreñimiento ocasional y no para el CIC, se ha demostrado que es eficaz en personas con CIC hasta por 6 meses (39). Hay ensayos de tratamiento adicionales que comparan la eficacia de PEG con tegaserod, prucaloprida y lactulosa, en los que PEG demostró una eficacia similar o mayor en personas con CIC que estos otros medicamentos (41,42), aunque estos ensayos utilizaron diferentes puntos finales primarios.

No se observaron diferencias en los perfiles de efectos secundarios entre PEG y placebo, aunque los datos son limitados. Las personas tratadas con PEG pueden experimentar hinchazón, flatulencia y diarrea. Estos efectos son consistentes y esperados de la terapia con laxantes, y la mayoría de estos eventos fueron leves o moderados. Sin embargo, la PEG está ampliamente disponible sin necesidad de receta médica y es relativamente económica. Por lo tanto, es razonable usar PEG antes en el algoritmo para el manejo de CIC, ya sea después de una prueba de suplementos de fibra o en combinación con suplementos de fibra.

Consideraciones de implementación

Dos ensayos aleatorios controlados con placebo evaluaron el uso de MgO para el manejo de CIC (43,44). Ambos ensayos se completaron en Japón. La dosis de MgO estudiada fue de 1,5 g/día durante 4 semanas. Los 2 ensayos asignaron al azar un total de 47 participantes al brazo de MgO y 47 participantes al brazo de placebo, y el 93 % de los participantes eran mujeres. Al inicio del estudio, los participantes asignados al azar al grupo de placebo tenían 4,6 SBM por semana. Los asignados al azar a MgO tenían 4 SBM por semana al inicio del estudio.

En comparación con el placebo, el tratamiento con MgO puede aumentar el número de CSBM por semana (DM 4,29, IC 95 % 2,93–5,65) y SBM por semana (DM 3,59, IC 95 % 2,64–4,54). Los participantes tratados con MgO lograron una mayor respuesta al tratamiento en comparación con el placebo (RR 3,93, IC del 95 %: 2,04 a 7,56). En términos absolutos, 499 participantes más por cada 1000 podrían responder a MgO (de 177 a 1000 más). Hubo poca o ninguna diferencia en el grado de diarrea que provocó el cambio de la dosis del tratamiento o la interrupción entre los 2 grupos de estudio (RR 1,07, IC del 95 %: 0,65–1,74). Los participantes tratados con MgO pueden tener mejores puntajes de calidad de vida medidos por PAC-QOL (DM 16,23, IC del 95 %: 11,44 a 21,01) y mejor consistencia de las heces según la escala de forma de heces de Bristol (DM 1,89, IC del 95 %: 1,44 a 21,01). 2.33).

La certeza de la evidencia fue muy baja para los resultados de CSBM por semana y SBM por semana debido a preocupaciones relacionadas con la inconsistencia, la falta de direccionalidad y la imprecisión. La certeza de la evidencia fue moderada para los resultados de la tasa de respuesta y los eventos adversos debido a la diarrea debido a la imprecisión y la inconsistencia, respectivamente. Los resultados de calidad de vida y forma de las heces se calificaron como de certeza baja debido a la falta de direccionalidad y la imprecisión. La certeza general de la evidencia para el MgO fue muy baja.

El magnesio es un elemento natural que juega un papel importante en una amplia gama de procesos biológicos y bioquímicos (45). Dentro de la luz del tracto GI, el magnesio no absorbido crea un gradiente osmótico, lo que conduce a la secreción neta de agua y electrolitos, lo que puede ejercer un efecto beneficioso sobre los síntomas relacionados con el estreñimiento. La dosificación de MgO en los ECA disponibles fue de 1,5 g/día. Aunque no se ha estudiado en ECA, en la práctica clínica a menudo se usan dosis más bajas de MgO de 500 mg/día a 1 g/día. Solo se ha evaluado MgO en ECA; se desconoce la biodisponibilidad y la eficacia clínica de otras formulaciones de magnesio (p. ej., citrato, glicinato, lactato, malato, sulfato) para CIC. Los datos sobre los efectos adversos del MgO de los ensayos disponibles son limitados. Los datos disponibles no sugieren un aumento de los informes de diarrea con MgO en comparación con el placebo (43). La excreción renal mantiene la regulación sistémica de los niveles de magnesio (46). Por lo tanto, es más probable que ocurra hipermagnesemia en individuos con insuficiencia renal significativa y se deben evitar los suplementos de magnesio en aquellos con una depuración de creatinina <20 mg/dL (47).

La combinación de eficacia, tolerabilidad, disponibilidad de OTC y bajo costo hacen de MgO una opción atractiva de primera línea para personas con CIC. Las limitaciones a considerar incluyen la pequeña cantidad de ensayos clínicos y participantes incluidos con CIC, todos los ensayos realizados en Japón, formulaciones distintas al MgO que no se evalúan, la dosis de MgO utilizada en los ensayos es más alta que la utilizada típicamente en la práctica clínica y no disponibilidad de datos sobre la eficacia o los daños a largo plazo.

Consideraciones de implementación

Dos ECA estudiaron la eficacia del jarabe de lactulosa para el tratamiento de la CIC en participantes de edad avanzada (48,49). Un estudio multicéntrico realizado en los Países Bajos incluyó a 103 participantes que tomaban laxantes regularmente para el tratamiento del estreñimiento crónico (49). La dosis inicial de 15 ml de jarabe de lactulosa al 50 % o de jarabe de glucosa al 50 % se administró diariamente durante un total de 3 semanas. La dosis diaria se redujo a la mitad después de 3 días consecutivos con defecación, pero si no hubo defecación durante más de 48 horas, la dosis se duplicó. Si se producía defecación en 3 días consecutivos con la dosis doble, la dosis se reducía a 15 ml (49). El segundo estudio, realizado en los Estados Unidos, incluyó a 55 participantes con estreñimiento (48). Los participantes recibieron 30 ml diarios de jarabe de lactulosa al 50 % o de jarabe de glucosa al 50 % antes de acostarse durante 12 semanas (48).

Según un estudio, la lactulosa puede tener poco o ningún efecto sobre las SBM por semana (DM 0,35, IC -0,91 a 1,61). Sin embargo, un segundo estudio mostró que la lactulosa puede estar asociada con un gran aumento en el alivio global (RR 2.42, IC 1.29–4.54, en términos absolutos, 473 más por 1000, IC 97 más a 1000 más). En los 2 estudios, hubo una tasa más alta de individuos que tomaron lactulosa que cumplieron con la definición de respuesta (definida como >1 SBM desde el inicio en 1 estudio y ausencia de necesidad de otros laxantes en otro estudio) en comparación con placebo. La lactulosa se asoció con 267 más por cada 1000 (de 108 más a 471 más) que respondieron. Los estudios no informaron sobre las MFCS por semana, la diarrea, los eventos adversos graves, la calidad de vida o la forma de las heces.

La certeza de la evidencia para los SBM fue muy baja debido al riesgo de sesgo (métodos poco claros de asignación al azar y cegamiento) y la imprecisión. La certeza de la evidencia para el alivio global y la tasa de respuesta fue baja debido a las preocupaciones por el riesgo de sesgo y la imprecisión. La certeza general de la evidencia para la lactulosa fue muy baja.

La lactulosa es β-galactosido-fructosa, un disacárido sintético no digerido en el intestino delgado que ejerce un efecto laxante osmótico en el colon para promover el peristaltismo. Está aprobado por la FDA en los Estados Unidos para el tratamiento del estreñimiento en dosis de 10 a 20 g (15 a 30 ml o 1 a 2 paquetes) al día y está ampliamente disponible en otros países. La dosis se puede aumentar a 40 g (60 ml o 2 a 4 paquetes) al día si es necesario. Hubo limitaciones significativas en los 2 ECA de lactulosa; ambos ensayos se realizaron hace más de 40 años, incluyeron un número relativamente pequeño de participantes de edad avanzada y no informaron los criterios de diagnóstico para el estreñimiento (48,49). En el estudio de los EE. UU., la mayoría de las participantes eran mujeres que vivían en un hogar de ancianos y un centro médico y la edad media era de 80 años (48). La frecuencia de las deposiciones y la gravedad de los síntomas mejoraron en mayor medida en el grupo de lactulosa en comparación con el grupo de glucosa. Curiosamente, el hallazgo más espectacular fue la disminución de las impactaciones y la necesidad de enemas en las personas que recibieron lactulosa. El otro estudio de los Países Bajos no informó datos demográficos de la población de pacientes.

Hubo datos mínimos sobre eventos adversos de los 2 estudios publicados (48,49); sin embargo, la hinchazón y la flatulencia (que dependen de la dosis) se consideran efectos secundarios muy comunes de la lactulosa en la práctica clínica, lo que limita su uso. Algunas marcas de lactulosa pueden ser costosas, aunque la lactulosa genérica generalmente es económica. Se puede considerar la lactulosa si los síntomas de CIC no han mejorado con fibra y laxantes de venta libre, y las personas no experimentan hinchazón o dolor abdominal significativos con el uso de lactulosa. El uso de lactulosa en pacientes levemente estreñidos, no insulinodependientes con diabetes mellitus tipo 2 puede no conducir a un aumento en los niveles de azúcar en la sangre (50).

Consideraciones de implementación

El panel consideró estudios que evaluaron bisacodilo y SPS, que están mecánicamente relacionados, para el manejo de CIC. Cabe destacar que las tabletas/gotas SPS no están disponibles para su uso en los Estados Unidos; sin embargo, están aprobados para su uso en Europa. En los Estados Unidos, el SPS está disponible en combinación con otros laxantes y se usa para la preparación intestinal antes de la colonoscopia. Dado su mecanismo de acción común y el número limitado de ensayos sobre estos fármacos en el tratamiento de CIC, los datos de los ensayos disponibles se combinaron en los cálculos de las estimaciones del efecto. Se incluyeron un total de 2 estudios. Uno de estos estudios fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el Reino Unido, donde los participantes reclutados fueron asignados en una proporción de 2:1 a bisacodilo (n = 247) frente a placebo (n = 121) y tratados durante 4 semanas ( 51). El otro estudio examinó los efectos de SPS en un ECA controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico, realizado en Alemania, y los participantes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 a SPS (n = 229) o placebo (n = 133) y tratados durante 4 semanas. (52).

Según los datos metaanalizados de 2 estudios, la SPS probablemente conduce a un gran aumento de CSBM por semana (DM 2,54, IC del 95 % 1,07–4,01) y SBM por semana (DM 4,04, IC del 95 % 2,37–5,71) y mejoró la consistencia de las heces en la escala de forma de heces de Bristol (53) (DM 2,4 puntos superior, IC del 95 % 2,07–2,73) y puntuaciones PAC-QOL (DM 0,65, IC del 95 % 0,50–0,80) en comparación con placebo. Además, el uso de SPS genera tasas de respuesta más altas (RR 2,60, IC del 95 % 2,05–3,30) y una mayor proporción de individuos con alivio global (RR 1,75, IC del 95 % 1,48–2,07). En términos absolutos, de 1000 personas tratadas con SPS, habría 359 respondedores más (236 más a 516 más) y 357 más con alivio global (228 más a 509 más). El uso de SPS puede aumentar la proporción de personas que presentan diarrea en comparación con el placebo (RR 8,76, IC del 95 % 4,99–15,39). Un estudio informó eventos adversos graves, pero con solo 3 eventos, los resultados fueron muy imprecisos (RR 0,24, IC del 95 %: 0,02–2,67). La tasa de diarrea que condujo a la suspensión del tratamiento fue mayor en el grupo de SPS en comparación con el de placebo (RR 8,76, IC del 95 % 4,99–15,39).

La certeza de la evidencia se calificó como moderada para los siguientes resultados: frecuencia de CSBM y SBM, tasa de respuesta, alivio global y consistencia de las heces (debido al riesgo de sesgo). La certeza de la evidencia fue muy baja para los resultados de diarrea y eventos adversos graves (debido al riesgo de sesgo, falta de direccionalidad e imprecisión) y baja para la calidad de vida (debido al riesgo de sesgo y falta de direccionalidad). La certeza general de la evidencia para el bisacodilo fue moderada.

El bisacodilo y el SPS se convierten en el intestino en el mismo metabolito activo, bis-(phidroxifenil)-piridil-2-metano (BHPM). El bisacodilo se convierte en BHPM por las enzimas desacetilasas de la mucosa del intestino delgado y del colon, mientras que el SPS se convierte en BHPM por las enzimas desulfatadas de las bacterias del colon. BHPM actúa directamente sobre la mucosa del colon para estimular el peristaltismo y la secreción del colon. Al igual que otros laxantes estimulantes (p. ej., sen), el uso de antibióticos puede disminuir potencialmente la eficacia de SPS porque pueden afectar a las bacterias del colon que producen el metabolito activo del fármaco (54).

La dosificación inicial en los ECA disponibles fue de 10 mg por vía oral para bisacodilo y SPS, aunque se permitió la reducción de la dosis. A esta dosis, los efectos adversos fueron comunes (ver a continuación) y, por lo tanto, en la práctica clínica, inicialmente se usan 5 mg por vía oral. Aunque no se ha estudiado en ECA, el bisacodilo también está disponible como supositorio rectal (10 mg). El inicio de la acción es típicamente de 6 a 12 horas para la tableta oral, mientras que el supositorio funciona dentro de los 30 a 60 minutos.

Los efectos adversos más comunes de bisacodyl y SPS fueron diarrea y dolor abdominal. Para el bisacodilo en la dosis inicial inicial de 10 mg en comparación con el placebo, se produjo diarrea en el 53,4 % frente al 1,7 %, respectivamente, mientras que se produjo dolor abdominal en el 24,7 % frente al 2,5 %, respectivamente (51). La mayoría de los eventos adversos ocurrieron en la primera semana de tratamiento. Para SPS a la dosis inicial inicial de 10 mg en comparación con placebo, se notificó diarrea en un 31,8 % frente a un 4,5 %, respectivamente, mientras que para el dolor abdominal se notificó en un 5,6 % frente a un 2,2 %, respectivamente (52). Bisacodyl y SPS están contraindicados en individuos con íleo, obstrucción intestinal, deshidratación severa o condiciones inflamatorias agudas en el intestino.

Aunque son efectivos, los efectos secundarios son comunes y el panel recomendó el uso de bisacodyl y SPS para una terapia a corto plazo o de rescate. No se ha estudiado la eficacia a largo plazo de estos agentes.

Consideraciones de implementación

Un ECA controlado con placebo examinó la seguridad y la eficacia del sen en el tratamiento de la CIC (44). Los participantes fueron asignados al azar a 1 g de sen (n = 30) o placebo (n = 30) y tratados durante 28 días.

Los participantes tratados con sen pueden tener CSBM más altos por semana (DM 7,60, IC del 95 % 5,90–9,30) y SBM por semana (DM 7,6, IC del 95 % 6,42–8,78) en comparación con el grupo de placebo. La tasa de respuesta podría ser mayor en el grupo tratado con senna en comparación con el placebo (RR 5,25, IC del 95 % 2,05–13,47), 567 más por 1000 en el grupo senna (de 140 a 1000 más). Las puntuaciones de calidad de vida pueden ser más altas en el grupo de sen en comparación con el placebo (DM 7,80, IC del 95 % 1,40–14,20). Los participantes que toman sen pueden tener tasas más altas de diarrea, 175 más por cada 1000 (de 100 menos a 1000 más). Ningún participante en los brazos de senna y placebo experimentó un evento adverso grave relacionado con el tratamiento.

La certeza de la evidencia fue baja para los resultados de las CSBM por semana, las SBM por semana y la calidad de vida, ya que el panel calificó a la baja debido a preocupaciones por la falta de direccionalidad y la imprecisión. La certeza de la evidencia para la tasa de respuesta fue moderada debido a la imprecisión. La certeza general de la evidencia para el sen fue baja.

Senna es un derivado natural de la planta de senna. Los senósidos A y B son metabolizados secuencialmente por la microbiota intestinal a los metabolitos activos, reinantrona y reína, que estimulan la producción de prostaglandina E2 y la secreción de iones de cloruro que conducen a los cambios concomitantes en el peristaltismo colónico y el contenido de agua luminal (55,56). Más del 90% de los senósidos y sus metabolitos se excretan en las heces (56). La dosificación en el único ECA publicado hasta la fecha fue de 1 g por vía oral al día durante 4 semanas, que es más alta que la utilizada habitualmente en la práctica clínica. Cabe destacar que, si bien no se proporcionaron detalles, el 83 % de los participantes asignados al azar a sen redujeron su dosis diaria durante el ensayo (44). La mayoría de los productos de sen disponibles comercialmente contienen de 8 a 9 mg por tableta. Actualmente no se dispone de datos rigurosos de rango de dosis con sen. En el ensayo clínico de Moshita et al. (44), ningún participante experimentó un evento adverso grave relacionado con el tratamiento. Sin embargo, como Moshita et al. (44) no proporcionaron tasas para los eventos adversos leves relacionados con el tratamiento, el hecho de que el 83 % de los participantes con CIC asignados al azar a sen redujeron la dosis plantea preocupaciones sobre posibles eventos adversos como dolor abdominal, calambres o diarrea con la mayor dosis de sen. No hay estudios de seguridad a largo plazo con senna en humanos. Los senósidos no se recomiendan en mujeres embarazadas porque se ha descubierto que sustancias químicamente similares ejercen efectos genotóxicos débiles en animales, aunque la evidencia de respaldo es controvertida (57).

La combinación de eficacia, impacto en la calidad de vida, disponibilidad OTC y bajo costo hace que senna sea una opción atractiva de primera línea para personas con CIC. Las limitaciones a considerar incluyen las siguientes: solo un único ECA pequeño de Japón respalda su eficacia; la dosis de sen utilizada en el ensayo es superior a la utilizada habitualmente en la práctica clínica; no hay datos de efectividad a largo plazo; y se dispone de datos muy limitados sobre daños a corto plazo y sin datos a largo plazo.

Consideraciones de implementación

Tres ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 4 semanas de duración, evaluaron el uso de lubiprostona para el tratamiento de la CIC (58–60). La dosis estudiada de lubiprostona fue de 24 μg dos veces al día y los estudios se realizaron en Estados Unidos y Japón. La lubiprostona es un activador de los canales de cloruro, lo que da como resultado un aumento del líquido intestinal y un tránsito GI acelerado.

Los datos agrupados mostraron que la lubiprostona produjo un mayor número de SBM por semana en comparación con el placebo (DM 1,98, IC del 95 %: 1,17–2,79). Los datos del resultado de las MFCS por semana no estaban disponibles. El uso de lubiprostona en adultos con CIC puede aumentar las tasas de respuesta (RR 1,67, IC 95 % 1,36–2,06), 226 más por 1000 (de 122 a 358 más). Los individuos también pueden tener un mayor riesgo de diarrea que lleve a la interrupción del tratamiento en comparación con el placebo (RR 5,30, IC del 95 %: 1,53–18,44), 28 más por 1000 (de 4 más a 115 más). Hubo poca o ninguna diferencia en los eventos adversos graves; sin embargo, el IC alrededor de la estimación resumida fue amplio y no se pudo descartar un mayor riesgo de eventos adversos graves (RR 1,22, IC del 95 %: 0,62–2,42). No se informaron los datos sobre la calidad de vida de los estudios disponibles. La forma de las heces, utilizando una escala de 0 a 4 puntos (muy blanda a muy dura, donde una puntuación más baja es mejor), se evaluó en 2 estudios y mejoró en el grupo de lubiprostona (DM 1,09 inferior, IC del 95 % 0,16–2,03 inferior ). Finalmente, la tasa de alivio global, evaluada en un estudio usando una escala de 0 a 4 puntos (no eficaz a muy eficaz, donde cuanto más alto mejor), fue mayor en el grupo de lubiprostona (DM 0,75, IC del 95 % 0,42–1,08). más alto).

La certeza de la evidencia fue moderada para el resultado de SBM por semana (debido a la imprecisión) y baja para el resto de los resultados (debido a la imprecisión muy grave). La certeza general en la evidencia para la lubiprostona fue baja.

La lubiprostona, un ácido graso bicíclico derivado de la prostaglandina E1 que aumenta la secreción intestinal de cloruro al activar los canales de cloruro tipo 2 en las células epiteliales, está aprobada por la FDA para el tratamiento de la CIC en una dosis de 24 μg 2 veces al día. Para IBS-C, la dosis aprobada es de 8 μg 2 veces al día. La lubiprostona mejoró la frecuencia y la consistencia de las heces, así como el malestar abdominal y la hinchazón, que es un síntoma molesto en algunas personas con CIC (60,61). Entre las personas que responden, estos efectos generalmente se manifiestan dentro de los 2 días. La eficacia en personas de 65 años o más es comparable con la población general del estudio. La lubiprostona acelera el tránsito del intestino delgado y del colon en personas sanas (62), debe tomarse con las comidas y está contraindicada en personas con obstrucción GI mecánica conocida o sospechada. Observado en el 35% de los individuos, las náuseas fueron el evento adverso más común y típicamente leve o moderado, pero condujo a la interrupción de la terapia en solo el 5% de los individuos (60). El riesgo de náuseas depende de la dosis y parece ser menor cuando se toma con alimentos y agua (63).

La absorción sistémica de lubiprostona oral es insignificante. Las personas con insuficiencia hepática moderada o grave deben recibir una dosis más baja (es decir, 8 μg dos veces al día).

Consideraciones de implementación

Tres ensayos controlados con placebo, aleatorizados, doble ciego, de 12 semanas de duración evaluaron el uso de linaclotida para el tratamiento de la CIC (10,64). Las dosis de linaclotida estudiadas fueron de 145 y 290 μg diarios, y todos los estudios se realizaron en Estados Unidos y Canadá. También se ha estudiado la siguiente dosis (72 μg) (65). La linaclotida es un agonista de la guanilato ciclasa-C, que aumenta las concentraciones de monofosfato de guanosina cíclico, lo que da como resultado la secreción luminal de cloruro y bicarbonato, lo que aumenta el líquido intestinal y acelera el tránsito gastrointestinal.

El uso de linaclotida conduce a aumentos en el número de CSBM por semana (DM 1,37, IC 95 % 1,07–1,95) y SBM por semana (DM 1,97, IC 95 % 1,59–2,36), mejora la consistencia de las heces (DM 1,25, 95 % IC 1,1-1,39 mayor) y aumenta las tasas de alivio global (RR 1,96, IC 95% 1,63-2,35). El uso de linaclotida podría conducir a un gran aumento en las tasas de respuesta en comparación con el placebo (RR 3,14, IC del 95 % 1,68–5,88), 119 más por 1000 (de 38 a 271 más). Sin embargo, los participantes tratados con linaclotida podrían tener 3 veces más probabilidades de tener diarrea que provoque la interrupción del tratamiento en comparación con el placebo (RR 3,35; 2,09–5,36), 83 más por 1000 (de 38 a 154 más). El uso de linaclotida podría mejorar las puntuaciones de PAC-QOL en comparación con el placebo (64); sin embargo, no se pudieron agrupar los datos.

La certeza de la evidencia se calificó como alta para los resultados de CSBM por semana, SBM por semana, forma de las heces y alivio global y moderada para el resultado de respuesta y diarrea (calificación negativa por imprecisión). El resultado de los eventos adversos graves se calificó como bajo debido a una imprecisión muy grave. La certeza general de la evidencia para la linaclotida fue moderada.

La linaclotida es un agonista de la guanilato ciclasa-C aprobado por la FDA para el tratamiento de la CIC en una dosis de 72 μg o 145 μg al día. La dosis diaria de 290 μg está aprobada para IBS-C, reconociendo que CIC e IBS-C se superponen y, a menudo, son indistinguibles en la práctica (66). La linaclotida también está aprobada en muchos otros países. Se ha demostrado que la linaclotida mejora los síntomas abdominales de distensión abdominal, molestias y dolor en ensayos con SII-C (67). Debido a su efecto sobre el malestar abdominal, el dolor y la distensión abdominal, puede ser útil en personas con estos síntomas coexistentes. Se debe indicar a los pacientes que tomen linaclotida sin alimentos, al menos 30 minutos antes de la primera comida del día. La linaclotida está contraindicada en personas con obstrucción GI mecánica conocida o sospechada.

El uso de linaclotida puede estar asociado con diarrea que lleve a la interrupción o reducción de la dosis; sin embargo, esto no fue muy común (en un estudio, el 4,7% suspendió el medicamento debido a la diarrea) (68,69). Las razones más comunes para la interrupción durante el primer año de tratamiento fueron la pérdida de eficacia y las barreras de la cobertura del seguro relacionadas con la obtención de renovaciones de recetas y no interrupciones debido a eventos adversos, en un análisis retrospectivo en un gran sistema de salud (70). Descriptivamente, no hubo diferencias claras en los resultados entre las personas mayores de 65 años en los ensayos clínicos, aunque el tamaño de la muestra fue demasiado pequeño para respaldar un análisis formal sobre las diferencias en los resultados relacionados con la edad.

Consideraciones de implementación

Tres ensayos controlados con placebo, aleatorizados, doble ciego, de 12 semanas de duración evaluaron el uso de plecanatida para el tratamiento de la CIC (71–73). La dosis estudiada de plecanatida fue de 3 mg/6 mg diarios y todos los estudios se realizaron en Estados Unidos y Canadá. La plecanatida es un agonista de la guanilato ciclasa-C, que aumenta las concentraciones de monofosfato de guanosina cíclico, lo que da como resultado la secreción luminal de cloruro y bicarbonato, lo que aumenta el líquido intestinal y acelera el tránsito GI.

Los datos agrupados mostraron que el uso de plecanatida en adultos con CIC conduce a un aumento en el número de CSBM por semana (DM 1,1, IC del 95 % 0,85–1,35) y SBM por semana (DM 1,66, IC del 95 % 1,37–1,94) y mejora los puntajes de calidad de vida. El grupo de intervención tuvo mayores tasas de respuesta, definidas como ≥3 CSBM por semana y ≥1 CBSM por encima del valor inicial durante ≥9 de 12 semanas, incluidas ≥3 de las últimas 4 semanas, en comparación con placebo (RR 1,78, IC del 95 % 1,46–2,18) , 88 más por 1.000 (de 52 a 134 más). Los participantes tratados con plecanatida podrían tener tasas más altas de diarrea informada que condujo a la interrupción del tratamiento (RR 5,39, IC del 95 %: 2,40–12,11), 27 más por 1000 (de 9 a 69 más). El uso de plecanatida podría mejorar la consistencia de las heces según la Escala de forma de heces de Bristol en comparación con el placebo (DM 0,83; IC del 95 %: 0,6–1,05).

La certeza de la evidencia fue alta para los resultados de frecuencia y calidad de vida de CSBM y SBM y moderada para la diarrea, lo que provocó la interrupción del tratamiento, eventos adversos graves y forma de las heces. El panel calificó a la baja la certeza de estos resultados debido a la imprecisión. La certeza general en la evidencia para la plecanatida fue moderada.

Plecanatide es un agonista de guanilato ciclasa-C dependiente del pH aprobado por la FDA para CIC en una dosis de 3 mg diarios tomados con o sin alimentos. La plecanatida también está aprobada a la misma dosis para el SII-C. La plecanatida puede tener efectos simultáneos beneficiosos con el alivio del dolor abdominal según la evidencia indirecta de los ensayos del IBS-C (74). Las personas que usan plecanatida pueden tener un mayor riesgo de diarrea, lo que lleva a la interrupción del medicamento; sin embargo, el riesgo absoluto parece pequeño (68). Descriptivamente, no hubo diferencias claras en los resultados entre las personas mayores de 65 años en los ensayos clínicos, aunque el tamaño de la muestra fue demasiado pequeño para respaldar un análisis formal sobre las diferencias en los resultados relacionados con la edad.

Consideraciones de implementación

Cinco ensayos controlados con placebo, aleatorizados, doble ciego, de 12 semanas de duración evaluaron el uso de prucaloprida (2 mg al día) para el tratamiento de la CIC (75–79). Los estudios se realizaron en los Estados Unidos, Europa y la región de Asia-Pacífico. También se ha estudiado la dosis de 4 mg (75). La prucaloprida es un agonista selectivo de 5-HT4 de alta afinidad que promueve la neurotransmisión por las neuronas entéricas, lo que resulta en la estimulación del reflejo peristáltico, las secreciones intestinales y la motilidad GI.

En comparación con el placebo, la prucaloprida dio como resultado un mayor número de CSBM por semana (DM 0,96, IC del 95 %: 0,64–1,29). Los SBM por semana no se estudiaron en ninguno de los estudios incluidos. Las tasas de respondedores, definidas como ≥3 CSBM por semana, fueron más altas en el grupo de prucaloprida (RR 2,37, IC del 95 %: 1,97–2,85) con 165 respondedores más por 1000 (rango 117–222 más). Un criterio de valoración de respuesta alternativo, considerado criterio de valoración alternativo A, definido como ≥3 CSBM por semana y ≥1 CBSM por encima del valor inicial durante ≥75 % de las semanas del estudio, fue mayor en el grupo de prucaloprida (RR 2,51, IC del 95 % 1,97–3,21) con 109 respondedores más por cada 1000 (rango 70-160 más). Las tasas de diarrea que llevaron a la interrupción del tratamiento podrían ser más altas en el grupo de prucaloprida en comparación con el placebo (RR 3,00, IC del 95 % 1,89–4,78). La ocurrencia de eventos adversos graves fue baja; sin embargo, el IC alrededor de la estimación resumida fue impreciso e incluyó un posible aumento del riesgo. PAC-QOL, donde las puntuaciones más bajas son mejores, mejoró en 4 estudios en el grupo de prucaloprida en comparación con el placebo (DM 0,32 inferior, IC del 95 % 0,41–0,23 inferior). Las definiciones y escalas utilizadas para evaluar la forma de las heces variaron ampliamente entre los estudios y no pudieron agruparse. El alivio global se informó en 4 estudios y se definió como aquellos que sintieron que el tratamiento fue extremadamente o bastante efectivo, y las tasas de respuesta fueron más altas en el grupo de prucaloprida en comparación con el placebo (RR 2,09, IC del 95%: 0,15 a 3,0).

La certeza de la evidencia se calificó como alta para los resultados de frecuencia de CSBM, tasa de respuesta y criterio de valoración alternativo A y moderada para la diarrea, lo que lleva a la interrupción del tratamiento, eventos adversos graves, calidad de vida y alivio global (debido a las tasas de eventos pequeños y amplios IC alrededor de las estimaciones de resumen). La certeza general en la evidencia para la prucaloprida fue moderada.

Para la prucaloprida, un agonista selectivo de los receptores de serotonina 5-HT4, la dosis recomendada es de 2 mg una vez al día en adultos y de 1 mg al día en personas con insuficiencia renal grave (es decir, aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (80). La eficacia en personas de 65 años o más es comparable con la población general del estudio. Además de aumentar la frecuencia intestinal, la prucaloprida también mejoró los síntomas de estreñimiento, los síntomas abdominales, la calidad de vida y la satisfacción con el tratamiento frente al placebo evaluado con el instrumento PAC (81). Podría decirse que estos efectos se explican, al menos en parte, por la capacidad de la prucaloprida para inducir y aumentar la amplitud de las contracciones colónicas propagadas de gran amplitud (73,82). Tales contracciones propagadas de gran amplitud propagan el contenido colónico (83).

Los efectos secundarios más frecuentes, generalmente transitorios, son dolor de cabeza, dolor abdominal, náuseas y diarrea (84). En la mayoría de las personas que reportaron dolor de cabeza y diarrea, este efecto secundario ocurrió dentro de la primera semana de tratamiento y generalmente se resolvió en unos pocos días. El cinco por ciento de las personas suspendió la prucaloprida debido a los efectos secundarios. Los eventos adversos cardiovasculares no fueron más comunes que el placebo. En una base de datos de seguridad de 4.476 sujetos, 4 intentaron suicidarse y 2 suicidaron, ambos habían interrumpido la prucaloprida más de 1 mes antes del evento. La etiqueta advierte a los pacientes y médicos que estén alertas a los cambios inusuales en el estado de ánimo y el comportamiento y las ideas suicidas. Sin embargo, no está claro cuál es el mecanismo de acción o si existe una asociación causal entre el uso de prucaloprida y el riesgo de suicidio (85). No se han identificado riesgos asociados con el medicamento de aborto espontáneo, defectos congénitos importantes o resultados maternos o fetales adversos. La prucaloprida está contraindicada en pacientes con perforación u obstrucción intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y megacolon/megarrecto tóxico.

Una limitación importante de este cuerpo de evidencia fue que los ensayos clínicos no evaluaron de manera uniforme las intervenciones para los resultados importantes del paciente en cuanto a eficacia, efectos adversos y tolerabilidad. Es importante destacar que hubo escasez de datos para los tratamientos de CIC más utilizados, como fibra, lactulosa, sen y docusato. También hubo variabilidad en la definición de los criterios de inclusión, los resultados de eficacia y tolerabilidad, así como la variación en la duración aceptable del ensayo clínico por parte de los reguladores a lo largo del tiempo. La mayoría de los estudios incluidos siguieron a los pacientes a corto plazo, y la seguridad y la tolerancia de estos medicamentos a largo plazo no están bien estudiadas. Se necesita investigación futura para evaluar la seguridad a largo plazo de estos medicamentos y para evaluar si los pacientes desarrollan tolerancia a estos medicamentos con el tiempo. En nuestra revisión sistemática, comparamos fármacos individuales con brazos de placebo y no intentamos informar la eficacia relativa de los agentes farmacológicos. El metanálisis en red es un método estadístico adecuado para facilitar la comparación indirecta con un comparador común como el placebo u otro tratamiento activo (8). Sin embargo, por las razones expuestas, se debe advertir a los lectores sobre la limitación de las comparaciones indirectas para respaldar afirmaciones sustantivas de superioridad o inferioridad para informar decisiones de atención o políticas.

Esta guía se limita a cubrir intervenciones farmacológicas para el tratamiento de CIC en adultos sanos y no se aplica a poblaciones pediátricas ni a personas embarazadas o con estreñimiento o neoplasias malignas inducidas por opioides. La evidencia sobre el manejo del estreñimiento durante el embarazo ha sido revisada en una publicación reciente que analiza la seguridad de casi todos los agentes farmacológicos evaluados en esta guía (86). Esta guía no revisa los trastornos de evacuación anorrectal que se evaluaron en una guía ACG reciente (87) y una revisión AGA (80). Tampoco evaluamos la eficacia de la fibra dietética, incluidos los laxantes a base de frutas en CIC, que se evaluó en una revisión sistemática reciente (8). Otras intervenciones no incluidas en esta revisión incluyen modificaciones del estilo de vida, como aumentar el agua y la actividad física, y otros agentes farmacológicos, como elobixibat, mizagliflozina, naronaprida, tegaserod, tenapanor o velusetrag, o la eficacia de las intervenciones quirúrgicas para el tratamiento de la CIC . No evaluamos la evidencia sobre el uso de probióticos para el tratamiento de CIC, pero se sintetizó en otra parte en una revisión sistemática reciente (88). Aunque consideramos el costo de los agentes farmacológicos evaluados en esta guía durante el proceso de toma de decisiones desde la evidencia, no realizamos análisis formales de costo-efectividad ni referimos a la audiencia a la evidencia publicada recientemente que aborda este tema (89). No hubo ningún representante de los pacientes en el panel de desarrollo de la guía, lo cual es una limitación para este estudio.

Este documento proporciona un resumen completo de los diversos agentes farmacológicos de venta libre y recetados disponibles para el tratamiento de CIC. Las pautas están destinadas a proporcionar una plantilla para el enfoque de la gestión y los médicos deben participar en la toma de decisiones compartida en función de la preferencia de los pacientes y el costo y la disponibilidad de los medicamentos. Aunque las recomendaciones de esta guía se basaron en la evidencia disponible, las consideraciones de implementación incluyeron sugerencias de la experiencia colectiva del panel de expertos y es posible que no se basen en la evidencia. La mayoría de los medicamentos evaluados en este documento de guía están fácilmente disponibles; sin embargo, algunos de ellos todavía están disponibles solo en formulaciones de marca porque no existen formulaciones genéricas. Como resultado, es importante considerar los gastos de bolsillo de los pacientes que pueden depender de la cobertura de recetas con varios planes de seguro (89). Es posible que se requiera autorización previa para algunos de los medicamentos (90). La herramienta de apoyo a la decisión clínica está disponible en el sitio web de AGA.

Se gastan recursos considerables para el desarrollo de guías, y mantener las guías actualizadas es un proceso desafiante. La actualización futura de esta guía dependerá de la disponibilidad de nueva evidencia sobre las intervenciones existentes y la nueva intervención. Esperamos incorporar los avances en las plataformas tecnológicas y modelos de desarrollo de guías en futuras actualizaciones sin duplicación o reproducción del documento de guía actual.

Soporte financiero:Ninguno

Posibles intereses en competencia: LC se ha desempeñado como miembro de los consejos asesores científicos de Ardelyx, Atmo, Immunic, Ironwood y Mauna Kea Technologies; se ha desempeñado como consultor para Bausch Health y Trellus Health y orador para Ironwood; ha recibido apoyo para la investigación del Instituto Nacional de Salud, Arena, AnX Robotica, Ironwood y Vanda Pharmaceuticals; y tiene opciones sobre acciones con ModifyHealth y Trellus Health. WDC se ha desempeñado como consultor para AbbVie, Ardelyx, Biomerica, Ironwood, Isothrive, QOL Medical, Nestlé, Phathom Pharmaceuticals, Redhill, Salix/Valeant, Takeda y Vibrant; ha recibido becas de investigación de FDA, NIH, Commonwealth Diagnostics, QOL Medical y Salix; es miembro de la junta directiva de ACG, GI on Demand, International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders (IFFGD) y Rome Foundation; posee patentes de Manometría Digital y Dispositivo de Expulsión Rectal; y tiene opciones sobre acciones en Coprata, Dieta, Kiwi Bioscience, ISOThrive y Modify Health. CVA se ha desempeñado como consultor para Owlstone Medical; y tiene opciones sobre acciones en My Total Health y Owlstone Medical. AEB recibe regalías de una patente creada para Medispira Medical Technologies. LAH ha sido consultor de AbbVie/Ironwood, Alyman y Takeda. EDS se ha desempeñado como consultor para Salix, Mahana, Ardelyx, Takeda, GI Supply y Neuraxis fuera del alcance del trabajo actual. Posee una patente sobre el dispositivo de expulsión rectal. AJL ha consultado para Vibrant y Mylan; posee acciones en Johnson & Johnson y Bristol Meier & Squibb; y ha recibido apoyo para la investigación de Takeda, Vanda, Shire y Biomerica. Los otros autores no tienen conflictos financieros que revelar.

Agradecemos a Claire Neumann, Stephanie M. Demian, Jenny Castano y Nelly Ahmet por su ayuda en la coordinación del trabajo de esta guía conjunta.

fibra; polietilenglicol; Óxido de magnesio; lactulosa; docusato; bisacodilo; sen; picosulfato de sodio; lubiprostona; linaclotida; plecanatida; prucaloprida