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May 31, 2023

Impacto de anti

Nature Reviews Inmunología

Nature Reviews Immunology volumen 23, páginas 135–136 (2023)Citar este artículo

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Las vacunas exitosas de ARNm contra COVID-19 contienen polietilenglicol (PEG) para estabilizar las nanopartículas lipídicas. Datos recientes muestran que los anticuerpos específicos de PEG pueden inducirse o potenciarse mediante la vacunación con ARNm. Se necesita más investigación para estudiar los posibles vínculos entre los anticuerpos específicos de PEG, la reactogenicidad de la vacuna y la eliminación mejorada de otros medicamentos que contienen PEG.

El polietilenglicol (PEG) es un polímero hidrofílico no tóxico con una amplia gama de aplicaciones en cosméticos, productos para el cuidado personal y formulaciones farmacéuticas. La PEGilación se usa ampliamente en bioconjugación y nanomedicina para mantener la estabilidad coloidal de las nanopartículas y reducir la eliminación de nanomedicinas in vivo, mejorando la eficiencia y la seguridad de la administración. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, el PEG es débilmente inmunogénico y una proporción de humanos ha desarrollado niveles bajos de anticuerpos específicos de PEG. Dichos anticuerpos pueden conducir a una mayor eliminación de nanomedicamentos PEGilados administrados sistémicamente y limitar su eficacia1.

Las vacunas de ARNm y otras terapias incorporan PEG en los componentes lipídicos de la nanopartícula lipídica (LNP) para estabilizar las partículas. Cuatro estudios recientes encontraron que las vacunas de ARNm (ARNm-LNP) basadas en LNP del SARS-CoV-2 pueden inducir o potenciar los anticuerpos anti-PEG en humanos2,3,4,5. Sin embargo, el impacto clínico de los niveles elevados de anticuerpos anti-PEG aún no está claro. Además, falta una comprensión mecánica de cómo se inducen los anticuerpos anti-PEG en humanos.

Se necesita más investigación para comprender la inmunogenicidad de PEG en las vacunas de ARNm y cómo esto podría afectar el desarrollo de la próxima generación de vacunas (Fig. 1). Una pregunta clave es ¿por qué la vacuna Moderna mRNA-1273 tiene una mayor inmunogenicidad de PEG que la vacuna Pfizer BNT162b22,3? ¿Se debe esto a un efecto dependiente de la dosis oa otros factores? Los factores clave que modulan la inmunogenicidad de PEG de las vacunas mRNA-LNP son en gran parte desconocidos. Los factores individuales (como la genética, el estilo de vida y las condiciones de salud subyacentes) también pueden influir en la inmunogenicidad y la reactogenicidad de la vacuna de ARNm. Por ejemplo, nosotros y otros observamos que los niveles preexistentes de anticuerpos anti-PEG varían ampliamente entre adultos sanos y son más comunes en mujeres más jóvenes2,6.

Los anticuerpos anti-polietilenglicol (PEG) pueden ser inducidos por vacunas de ARNm-LNP, pero aún se desconocen los mecanismos involucrados y el impacto clínico de estos anticuerpos. El panel superior destaca los factores potenciales que pueden influir en la inmunogenicidad de PEG, mientras que el panel inferior resume el posible impacto clínico de los anticuerpos anti-PEG inducidos por las vacunas mRNA-LNP.

Las estimaciones de la seroprevalencia de anticuerpos anti-PEG en individuos sanos varían ampliamente, lo que probablemente esté influenciado por la población estudiada y la sensibilidad del ensayo utilizado1. De acuerdo con informes anteriores, encontramos anticuerpos anti-PEG preexistentes en niveles variables (que oscilan en el título de punto final del ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) de 1:12 a 1:3,000) en plasma del 71% de los sujetos antes de vacunación con ARNm2. Los niveles de IgG anti-PEG aumentaron una media de 13 a 17 veces después de la segunda dosis de 100 µg de la vacuna mRNA-1273, pero en mucha menor medida después de la segunda dosis de 30 µg de la vacuna BNT162b2 (1,1 a 1,8 veces)2,3 .

Las vacunas de ARNm son reactogénicas, lo que suele provocar efectos considerables en el lugar de la inyección y efectos sistémicos, como fiebre, mialgia o dolor de cabeza. Se observa una mayor reactogenicidad de mRNA-1273 frente a BNT162b2, pero la causa de estas diferencias no está clara7. Los posibles factores incluyen una dosis más alta de ARNm en la formulación de ARNm-1273 y/o diferencias en la composición de LNP. Uno de nuestros estudios mostró una correlación entre los niveles de anticuerpos anti-PEG IgG y el aumento de la reactogenicidad sistémica de la vacuna después de dos dosis de vacuna2. Dado que las dosis de refuerzo de las vacunas de ARNm-LNP contra el SARS-CoV-2 pueden aumentar aún más los niveles de anticuerpos específicos de PEG, es importante validar esta asociación potencial con estudios clínicos más amplios.

Nuestros estudios hasta la fecha2 no han mostrado ningún impacto de los anticuerpos anti-PEG en la respuesta de anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 después de dos dosis de mRNA-1273, pero será importante monitorear esto después de dosis de refuerzo adicionales. Guerrini et al. también encontraron que la presencia de anticuerpos anti-PEG no influía en el nivel de anticuerpos anti-spike generados por la vacunación4. Dado que las vacunas de ARNm atraviesan los vasos linfáticos para llegar a los ganglios linfáticos de drenaje, es posible que la opsonización de ARNm-LNP con anticuerpos PEG no limite la inmunogenicidad y la expresión de la vacuna. No obstante, se necesitan estudios clínicos más amplios a largo plazo, respaldados por estudios incisivos en animales, que utilicen múltiples vacunas de ARNm de refuerzo para evaluar si los anticuerpos anti-PEG pueden, en última instancia, limitar la eficacia de la vacuna.

Se ha demostrado ampliamente que los anticuerpos anti-PEG pueden inducir una eliminación más rápida de fármacos PEGilados administrados sistémicamente, incluidas las terapias utilizadas para tratar pacientes con cáncer, gota o enfermedades genéticas. Los anticuerpos anti-PEG inducen la formación de inmunocomplejos nanopartícula-anticuerpo, que promueven la activación del complemento y la fagocitosis1. En uno de nuestros estudios, observamos que el aumento de anticuerpos específicos de PEG después de la vacunación con ARNm-1273 se correlacionó con un aumento significativo en la captación de nanomateriales PEGilados por fagocitos sanguíneos ex vivo2. Los anticuerpos específicos de PEG inducidos por la vacunación con ARNm-1273 también pudieron fijar el complemento en proporción directa a sus niveles2. Esto sugiere que los niveles elevados de anticuerpos anti-PEG pueden promover el secuestro de nanomedicamentos que contienen PEG a través de la opsonización del complemento, lo que puede acelerar el aclaramiento de la sangre. Sin embargo, se necesitan más estudios para comprender si los anticuerpos anti-PEG inducidos por la administración de mRNA-LNP pueden promover la eliminación acelerada de otros nanomedicamentos.

Un primer paso clave será estandarizar la medición de anticuerpos anti-PEG. Los ensayos actuales suelen ser ELISA internos y es probable que tengan una sensibilidad y una especificidad muy variables. Existe la necesidad de un conjunto internacional de estándares, como un conjunto de muestras de plasma que contengan una amplia gama de anticuerpos anti-PEG para estandarizar los resultados en todos los laboratorios. El uso de controles positivos, como paneles de anticuerpos monoclonales contra diferentes epítopos de PEG, también ayudará a estandarizar las mediciones6. Esto se necesita con urgencia a medida que el campo madura.

Comprender la inducción de anticuerpos anti-PEG será importante para diseñar la próxima generación de vacunas mRNA-LNP. Por ejemplo, se informó que la inducción de anticuerpos anti-PEG en ratones dependía de la velocidad a la que se eliminó el lípido PEGilado de los LNP, y la rápida eliminación indujo menos anticuerpos anti-PEG8. Asimismo, se encontró que el grupo terminal de PEG influye en la inmunogenicidad de PEG, siendo el hidroxi-PEG menos inmunogénico que el metoxi-PEG9. Se están desarrollando polímeros alternativos que imitan las propiedades ocultas del PEG, incluidos polímeros zwitteriónicos e hidrófilos10. Los estudios futuros se centrarán en desarrollar mRNA-LNP estabilizados con alternativas de PEG y evaluar su potencial para la traducción clínica.

El rápido desarrollo de las vacunas de ARNm-LNP contra el SARS-CoV-2 salvó muchas vidas y, en general, son seguras. Las vacunas de ARNm-LNP utilizan nanomateriales PEGilados y los informes recientes han demostrado que pueden inducir anticuerpos anti-PEG en individuos vacunados. El impacto general de potenciar los anticuerpos anti-PEG con las vacunas mRNA-LNP aún no está claro, pero dada la entrega repetida de vacunas de mRNA del SARS-CoV-2 a grandes poblaciones humanas y el rápido desarrollo de otros nanomedicamentos PEGilados, este tema requiere más estudio. .

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Descargar referencias

Los siguientes autores contribuyeron por igual: Yi Ju, John Manuel Carreño.

Departamento de Microbiología e Inmunología, Instituto Peter Doherty para Infecciones e Inmunidad, Universidad de Melbourne, Melbourne, Victoria, Australia

Yi Ju y Stephen J. Kent

Escuela de Ciencias y Escuela de Salud y Ciencias Biomédicas, Universidad RMIT, Bundoora, Victoria, Australia

yi-ju

Departamento de Microbiología, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

Juan Manuel Carreño, Viviana Simon & Florian Krammer

Centro de Investigación de Vacunas y Preparación para Pandemias, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

Juan Manuel Carreño, Viviana Simon & Florian Krammer

Departamento de Patología, Medicina Molecular y Basada en Células, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

Viviana Simón y Florian Krammer

Departamento de Medicina, División de Enfermedades Infecciosas, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

Viviana Simon

Instituto de Salud Global y Patógenos Emergentes, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

Viviana Simon

Centro de Interacciones BioNano, Facultad de Química, University College Dublin, Dublín, Irlanda

kenneth dawson

Centro de Salud Sexual de Melbourne y Departamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital Alfred y Escuela Clínica Central, Universidad de Monash, Melbourne, Victoria, Australia

Esteban J. Kent

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Correspondencia a Florian Krammer o Stephen J. Kent.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Reimpresiones y permisos

Ju, Y., Carreño, JM, Simon, V. et al. Impacto de los anticuerpos anti-PEG inducidos por las vacunas de ARNm de SARS-CoV-2. Nat Rev Immunol 23, 135–136 (2023). https://doi.org/10.1038/s41577-022-00825-x

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Publicado: 20 diciembre 2022

Fecha de emisión: marzo de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-022-00825-x

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