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Jul 22, 2023

Influencia de los modificadores en el método de los polioles sobre la hipertermia inducida magnéticamente y la biocompatibilidad de nanopartículas de magnetita ultrafina

Informes científicos volumen 13,

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 7860 (2023) Citar este artículo

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Las nanopartículas de magnetita (Fe3O4 NP) se prueban ampliamente en diversas aplicaciones biomédicas, incluida la hipertermia inducida magnéticamente. En este estudio, se probó la influencia de los modificadores, es decir, urotropina, polietilenglicol y NH4HCO3, sobre el tamaño, la morfología, el efecto de hipertermia inducido magnéticamente y la biocompatibilidad para las NP de Fe3O4 sintetizadas por el método de polioles. Las nanopartículas se caracterizaron por tener una forma esférica y un tamaño similar de alrededor de 10 nm. Al mismo tiempo, su superficie se funcionaliza con trietilenglicol o polietilenglicol, según los modificadores. Las NP de Fe3O4 sintetizadas en presencia de urotropina tenían la estabilidad coloidal más alta relacionada con el alto valor positivo del potencial zeta (26,03 ± 0,55 mV), pero se caracterizaban por la tasa de absorción específica (SAR) y la potencia de pérdida intrínseca (ILP) más bajas. El potencial más alto en las aplicaciones de hipertermia tienen NP sintetizadas usando NH4HCO3, para las cuales SAR e ILP fueron iguales a 69,6 ± 5,2 W/g y 0,613 ± 0,051 nHm2/kg, respectivamente. Su posibilidad de aplicación fue confirmada para una amplia gama de campos magnéticos y por pruebas de citotoxicidad. Se confirmó la ausencia de diferencias en la toxicidad para los fibroblastos dérmicos entre todas las NP estudiadas. Además, no se observaron cambios significativos en la ultraestructura de las células de fibroblastos aparte del aumento gradual en el número de estructuras autófagas.

Las nanopartículas de magnetita son uno de los nanomateriales más prometedores en aplicaciones médicas debido a sus propiedades fisicoquímicas y biocompatibilidad únicas1,2. Además, las NP de Fe3O4 se pueden sintetizar en varios tamaños, formas y en forma de estructuras de núcleo-capa, en las que las capas pueden ser inorgánicas o basadas en polímeros3,4,5. Los numerosos métodos de síntesis y protocolos de modificación se propusieron en la literatura para sintetizar incluso plataformas multifuncionales dedicadas a la nanomedicina. Además, diversos factores, no solo morfológicos, como el dopaje y la funcionalización superficial, modifican las propiedades y modifican el rango de aplicabilidad de las nanopartículas de magnetita. A pesar de su posible uso en medicina como contraste de resonancia magnética, sistemas de administración de fármacos, agentes anticancerígenos e hipertermia6,7, su rango de aplicación es mucho más amplio e incluye catálisis8, adsorción de metales pesados9, absorción de microondas10 y supercondensadores11.

La modificación de la morfología y la composición química de la superficie de las nanopartículas de magnetita se puede realizar durante la etapa de síntesis y posteriormente. Roca et al.3 han demostrado que la forma de las nanopartículas se puede controlar de varias maneras, incluida la modificación de los precursores de la fuente de hierro y el uso de modificadores orgánicos seleccionados. Además, el tamaño y la funcionalización espontánea de la superficie de las nanopartículas de magnetita se pueden controlar en el método de coprecipitación mediante el uso de varios modificadores orgánicos como la dextrina y los ácidos orgánicos (tartárico y cítrico)12. Si bien la forma y el tamaño de las NP de Fe3O4 influyen tanto en la biocompatibilidad como en el efecto de hipertermia inducido magnéticamente, la funcionalización de su superficie permite la síntesis de nanopartículas hidrofóbicas o hidrofílicas13,14,15,16. En general, las nanopartículas de magnetita deben ser hidrofílicas en aplicaciones biomédicas para formar una dispersión estable a base de agua. Para lograrlo, la superficie de magnetita se puede refuncionalizar, o se deben elegir métodos de coprecipitación y polioles para sintetizar nanopartículas con alta estabilidad coloidal17,18,19. Si bien el método de coprecipitación es uno de los más estudiados con un alto rendimiento de síntesis, las nanopartículas preparadas se aglomeran y su distribución de tamaño es amplia. En consecuencia, el método de los polioles es más prometedor en aplicaciones biomédicas. En este caso, la superficie de las nanopartículas se puede funcionalizar con el disolvente reductor19 o introduciendo en la solución de reacción modificadores orgánicos como etilendiamina, (3-aminopropil) trietoxisilano y ácido cítrico20,21,22. Las nanopartículas de magnetita funcionalizadas se pueden usar como contraste de resonancia magnética o como agente en la hipertermia inducida magnéticamente.

Las NP magnéticas muestran un gran potencial para aplicaciones biomédicas23. Uno de ellos es la inducción de hipertermia local para destruir un determinado tipo de células y tejidos. En este caso, las nanopartículas de magnetita se pueden utilizar como agente para la terapia dirigida, en la que se introducen NP en el tumor y se induce hipertermia para destruir estas células tumorales mientras otros órganos y tejidos permanecen intactos24. En comparación con la quimioterapia ampliamente utilizada con muchos efectos secundarios graves, esta es una ventaja significativa. Sin embargo, para que se utilicen de manera eficiente en la terapia contra el cáncer, las NP deben poseer dos propiedades principales. Uno es la capacidad de inducir una hipertermia lo suficientemente fuerte como para matar las células tumorales en respuesta a estímulos magnéticos y, segundo, su uso debe ser seguro y no causar otros efectos secundarios.

Desafortunadamente, debido a su pequeño tamaño, las NP pueden parecer potencialmente tóxicas para las células y tejidos sanos donde no se induce la hipertermia25. Además, en presencia de enzimas en estructuras biológicas, las NP pueden sufrir cambios químicos y estructurales que alteran sus propiedades biológicas26. Por lo tanto, su efecto tóxico puede aparecer más tarde y afectar los tejidos a veces después del tratamiento. Por tanto, es fundamental sintetizar NPs lo menos tóxicas posible. Muchos factores influyen en la toxicidad de las NP, como la composición, el tamaño, la tendencia agregada y la modificación de la superficie25,26. El recubrimiento con compuestos orgánicos e inorgánicos como el polietilenglicol y el alcohol polivinílico es la modificación más común de las NP que disminuye su toxicidad27. Esta modificación previene la agregación de NP y las protege de la interacción con proteínas, enzimas y otros compuestos celulares28. Otro tipo de modificación es la funcionalización para darles propiedades químicas y físicas apropiadas, por ejemplo, carga eléctrica27. Además, la combinación con compuestos orgánicos o proteínas afecta la internalización y toxicidad de las NP29. Además, el acoplamiento con proteínas puede otorgarles afinidad a determinados tipos de células (deseable para la administración dirigida de fármacos mediada por NP) o aumentar su biocompatibilidad30.

La literatura muestra que las nanopartículas de magnetita muestran baja citotoxicidad en fibroblastos humanos31; sin embargo, el tratamiento de pacientes con nanopartículas de magnetita sin duda puede tener un impacto negativo en algunas células y conducir al desarrollo de enfermedades como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer32,33 o enfermedades cardiovasculares34. Se sabe que la citotoxicidad de las nanopartículas depende de la tasa de agregación, las condiciones ambientales, el tamaño de las nanopartículas, la forma, la concentración, la proporción y el tipo de polímeros utilizados para formar la cubierta33. Por lo tanto, las investigaciones sobre nanopartículas son cruciales para mejorar su rendimiento sin perder su biocompatibilidad, minimizando así la posibilidad de desarrollar enfermedades relacionadas con su uso durante el tratamiento. En consecuencia, en este estudio, se sintetizaron nanopartículas de magnetita ultrafinas con un tamaño de aproximadamente 10 nm y superficie modificada utilizando el método de polioles. Se agregaron modificadores orgánicos (polietilenglicol, hexametilentetramina) e inorgánicos (bicarbonato de amonio) para determinar el papel del método de síntesis y la modificación en la química de la superficie y el efecto de hipertermia inducido magnéticamente. Si bien los polietilenglicoles con varios pesos moleculares se prueban ampliamente en la síntesis de nanopartículas de magnetita dedicadas a aplicaciones biomédicas, el bicarbonato de amonio y la hexametilentetramina aún no se probaron en este campo; sin embargo, algunos de los trabajos confirman su papel en la síntesis de nanopartículas de magnetita (especialmente por vía hidrotermal) con morfología y propiedades únicas35,36,37,38. En consecuencia, se examinó el papel de estos modificadores sobre el tamaño y la estabilidad coloidal, junto con la posibilidad de aplicar nanopartículas de magnetita en el tratamiento de hipertermia cíclica, lo que podría ser un enfoque interesante en el proceso de administración controlada de fármacos en el tratamiento contra el cáncer. Además, se probó y discutió su toxicidad para las células de fibroblastos humanos in vitro en el contexto de las modificaciones de síntesis aplicadas.

Las nanopartículas de magnetita se sintetizaron utilizando el método de poliol y polietilenglicol 600 (PEG), urotropina (hexametilentetramina) y NH4HCO3 como modificadores. Las muestras sintetizadas se marcaron como Fe3O4—PEG, Fe3O4—URO y Fe3O4—NH4HCO3, respectivamente. Para sintetizar las nanopartículas de Fe3O4—URO y Fe3O4—NH4HCO3, se disolvieron cinco mmol de Fe(acac)3 en 100 ml de trietilenglicol (TREG). Posteriormente, se añadieron a la solución dos mmol de hexametilentetramina o NH4HCO3 y se calentó a 271 °C. La síntesis se llevó a cabo en 30 min. A continuación, el producto se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 100 ml de acetato de etilo para precipitar las nanopartículas ultrafinas. Finalmente, el producto negro se eliminó de la solución posterior a la reacción usando un campo magnético y se lavó tres veces con acetato de etilo. Se aplicó un procedimiento similar para obtener nanopartículas de Fe3O4—PEG. En este caso, la síntesis se realizó utilizando PEG y TREG (25:75 ml, respectivamente) sin añadir otros modificadores. Las nanopartículas sintetizadas, para su posterior caracterización, se almacenaron en acetato de etilo. Antes de todas las pruebas, se eliminaron las nanopartículas del acetato de etilo mediante un campo magnético. Posteriormente, las muestras se lavaron con agua DI tres veces y se secaron a 60 °C para garantizar que el acetato de etilo no se presentara en las dispersiones dedicadas a las mediciones de hipertermia magnética y citotoxicidad.

La estructura y la pureza de fase de las muestras sintetizadas se analizaron mediante el método de difracción de rayos X. La investigación se llevó a cabo en un difractómetro Rigaku MiniFlex 600 (Rigaku Corporation, Tokio, Japón) equipado con tubo de cobre Cu Kα(λ = 0.15406 nm) como fuente de radiación (voltaje del tubo 40 kV, corriente 15 mA). El ancho del paso de exploración fue de 0,02° en el rango de exploración de 20° a 90° de la escala 2θ. La morfología y la estructura de las muestras sintetizadas se determinaron utilizando un microscopio electrónico de transmisión (TEM) S/TEM TITAN 80–300 (FEI Company, Eindhoven, Países Bajos). Para ello, unos pocos miligramos de las nanopartículas sintetizadas se sonicaron en etanol ultrapuro para obtener una dispersión estable. Posteriormente, se colocó una gota de esta dispersión sobre la rejilla de cobre con una película de carbón.

Se midió el tamaño promedio de las nanopartículas (DTEM, como valor medio) para al menos 100 nanopartículas diferentes y al menos tres micrografías diferentes. Además, la presencia de los modificadores en la superficie de las nanopartículas se determinó mediante espectroscopia infrarroja. Se midieron espectros infrarrojos de transformada de Fourier (FTIR) para nanopartículas de magnetita utilizando el método de gránulos de KBr en modo de transmisión infrarroja utilizando un espectrómetro Nicolet 6700/8700 FTIR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EE. UU.). Las propiedades magnéticas se caracterizaron utilizando un magnetómetro de muestra vibrante LakeShore VSM 7307 a temperatura ambiente y en un campo magnético de hasta 10 kOe. Las pruebas de estabilidad coloidal se realizaron para las dispersiones de agua con una concentración de 3 mg/ml y 10 mg/ml. Para este propósito, las nanopartículas de magnetita lavadas y secadas fueron sonicadas con agua DI utilizando un dispositivo UP200St (26 kHz, 10 W) en modo de pulso. El potencial zeta y la distribución de tamaño medio de las partículas dispersas se analizaron mediante un Zetasizer Nano ZS (Malvern PANalytical Ltd, Reino Unido) con una función de autocorrelación de 10 sy a temperatura ambiente. Las muestras se midieron por triplicado. Se eligieron los parámetros estándar para la caracterización del Fe3O4 (índice de refracción = 2 y absorbancia = 0,01).

La hipertermia inducida magnéticamente se midió utilizando el controlador automático G2 de la serie D5 equipado con un dispositivo D5 Calorimetry CoilSet (nanoScale Biomagnetics SL) para dispersiones de agua con una concentración igual a 10 mg/ml. En todas las mediciones, las dispersiones se sometieron a ultrasonidos durante 10 min justo antes de la medición. En primer lugar, se determinó el papel de la concentración de magnetita sobre la hipertermia magnética para las dispersiones acuosas con concentraciones de 3 mg/ml, 5 mg/ml y 10 mg/ml. Las medidas se realizaron para una frecuencia constante igual a 386,5 kHz y una intensidad de campo magnético de 27 kA/m. A continuación, se estudió el papel de la frecuencia y el campo magnético en la hipertermia inducida para cinco conjuntos de parámetros: 304,7 kHz y 30 kA/m, 347,0 kHz y 26,3 kA/m, 386,5 kHz y 17,1 kA/m, 386,5 kHz y 23,65 kA/m y 386,5 kHz y 27 kA/m. Todas las medidas se repitieron tres veces para las dispersiones recién preparadas. La reproducibilidad del efecto inducido por la misma dispersión (hipertermia cíclica inducida) se probó para la muestra elegida calentando y enfriando la misma muestra a 386,5 kHz y 27 kA/m cinco veces. Finalmente, se determinó la hipertermia inducida magnéticamente para campos magnéticos mucho más bajos (5, 10 y 15 kA/m) y frecuencia constante (304,7 kHz).

Los fibroblastos dérmicos humanos (PDF1) se adquirieron de la American Type Cell Culture Collection (ATCC, Manassas, VI, EE. UU.). Las células se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbeco (DMEM, Sigma Aldrich, Alemania) con alto contenido de glucosa (5 g/l) y se suplementaron con suero bovino fetal al 10 % inactivado por calor (FBS, PAN Biotech, Alemania), antibióticos (1000 U/ ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina, 250 ug/ml de anfotericina B (PAA Laboratories GmbH, Austria) y L-Glutamina 2 mM (PAA Laboratories GmbH, Austria). Para asegurar la ausencia de acetato de etilo, las muestras se lavaron con agua DI y se secaron a 60 °C durante la noche. Las dispersiones de nanopartículas estables con una concentración inicial de 0,25 mg/ml en agua DI se prepararon para los experimentos. Las células se cultivaron en atmósfera húmeda con 5% de CO2 a 37 °C. Al obtener el 90%, las células de confluencia se pasaron a una nueva placa de cultivo de 75 cm2 y se redujeron a 1:3. Las células en el paso 9 se usaron para experimentos. Los ensayos de citotoxicidad se realizaron en un formato de placa de 48 pocillos. Un día antes, las células de prueba se sembraron a una densidad de 25 x 103 células por pocillo en 250 µL de medio de cultivo. Al día siguiente se agregaron nanopartículas para alcanzar una concentración final de 10, 25, 50, 75 y 100 µg/mL y se incubaron durante 24, 48 y 72 h. Pasado este tiempo se reemplazó el medio de cultivo por 120 µL de solución al 10% de AlamaBlue (Thermo Scientific, Alemania) en el medio de cultivo y se incubó durante 1 h. Después de este tiempo, se recogieron 100 µl y se midió la fluorescencia utilizando un lector de placas multimarca VICTOR X5 (Perkin Elmer, EE. UU.) a EM/EX 590/560 nm. Los resultados se presentaron como un porcentaje de células de control (sin tratar). Para visualizar la viabilidad de las células, después de 7 2 h de incubación con nanopartículas, el medio de cultivo se reemplazó con PBS que contenía 5 ug/ml de bromuro de etidio (Thermo Scientific, Alemania) y 0,2 nM de diacetato de fluoresceína (FDA, Sigma Aldrich, Alemania) , se incubaron durante 10 min y se observaron bajo un microscopio de fluorescencia.

Los cambios ultraestructurales en las células de fibroblastos se determinaron en base al análisis TEM. Los fibroblastos se trataron con NP a una concentración de 50 µg/ml durante 24, 48 y 72 h. Luego, separada por tripsinización, la suspensión celular se preparó de acuerdo con el método de análisis TEM estándar: lavado, deshidratado e incluido en resina epoxi (Epoxy Embedding Medium Kit; Sigma)39,40. Sectas ultrafinas. (70 nm) se cortaron en un ultramicrótomo Leica Ultracut UCT25 y se tiñeron con acetato de uranilo y citrato de plomo. El material se analizó utilizando un microscopio electrónico de transmisión Hitachi H500 a 75 kV41.

La estructura y morfología de las nanopartículas de magnetita se estudiaron mediante difracción de rayos X (XRD) y microscopía electrónica de transmisión (TEM). En primer lugar, se determinaron la forma y el tamaño de las nanopartículas de magnetita en función del análisis de imágenes TEM (Fig. 1a-h). Como puede verse, en las imágenes HAADF STEM (Fig. 1a–c) y TEM (Fig. 1d–f), todas las nanopartículas se caracterizan por formas casi esféricas y forman estructuras aglomeradas en forma de polvo. Curiosamente, solo en el caso de Fe3O4-PEG NP, se observó la estructura de núcleo-capa en la imagen TEM (Fig. 1g), y esta nanoestructura está relacionada con el recubrimiento de polímero visible de tamaño nanométrico. Además, se puede concluir que esta capa amorfa se atribuye a la presencia de PEG en la superficie del núcleo de magnetita porque esta estructura no era visible en las imágenes TEM para Fe3O4—URO y Fe3O4—NH4HCO3 NP. La presencia de una estructura típica de espinela de magnetita se confirmó con base en el análisis de patrones XRD (Fig. 2a). Todos los picos de difracción identificados se atribuyeron a la fase de magnetita (grupo espacial Fd-3 m; número de tarjeta 00-019-0629). El ensanchamiento observado de los picos está relacionado principalmente con el tamaño de los cristalitos ultrafinos y la tensión interna de los materiales nanométricos. En consecuencia, el tamaño de cristalito promedio (DXRD) se calculó utilizando el método Halder-Wagner y se enumera en la Tabla 1. En este método, la influencia tanto del tamaño ultrafino como de la tensión en el ensanchamiento de los picos de difracción se considera de acuerdo con las ecuaciones. (1)–(3)42,43,44.

donde DXRD es el tamaño promedio de los cristalitos, ε es la microdeformación, FWHM es el ancho completo a la mitad del máximo del pico de difracción, θ es el ángulo de difracción y λ es la longitud de onda de rayos X. De acuerdo con esto, es posible reescribir la Ec. (1) y determine DXRD a partir de la pendiente de la curva obtenida en los diagramas de Halder-Wagner (ver Fig. 2b):

donde K es una constante igual a 0.94 en el caso analizado de nanopartículas de magnetita.

Resultados del análisis de imágenes de microscopía de transmisión obtenidos para Fe3O4—URO NP (a, d), Fe3O4—NH4HCO3 NP (b, e) y Fe3O4—PEG NP (c, f y g); (ac) imágenes de microscopía electrónica de transmisión de barrido de campo oscuro anular de alto ángulo; (dg) imágenes de microscopía electrónica de transmisión; (h) histogramas de distribución de tamaño de partículas.

(a) patrones XRD de nanopartículas de magnetita sintetizadas con índices de Miller característicos (grupo espacial Fd-3 m; número de tarjeta 00–019-0629), (b) diagramas de Halder-Wagner de (220), (311), (400), (422), (440) y (511) picos de difracción (R2 superior a 0,99 en todos los casos), (c) espectros FTIR de nanopartículas de magnetita con marcadas vibraciones identificadas relacionadas con la presencia de la superficie funcionalizada, (d) imágenes macroscópicas de la cambios en la estabilidad de la dispersión coloidal de nanopartículas de magnetita con una concentración alta de 10 mg/ml en el dominio del tiempo, es decir, de 0 a 120 h (desde la izquierda: Fe3O4—NPs URO, Fe3O4—NPs NH4HCO3 y Fe3O4—NPs PEG).

Además, se probó la influencia del método de síntesis en la química de la superficie y la estabilidad coloidal en el agua, y los resultados obtenidos se presentan en la Fig. 2c y d. Como puede verse, a pesar de utilizar diferentes modificadores, la superficie de magnetita en todos los casos fue funcionalizada por las moléculas de glicol—trietileno para Fe3O4—URO NPs y Fe3O4—NH4HCO3 NPs y PEG en la superficie de Fe3O4—PEG NPs, lo cual es consistente con TEM análisis de imágenes. La ausencia de vibraciones N–H para las muestras sintetizadas con urotropina y NH4HCO3 puede estar relacionada con la descomposición de ambos compuestos durante la síntesis. Los productos formados en este proceso, incluido el amoníaco, pueden afectar la funcionalización a través de la interacción con la superficie de magnetita. Sin embargo, la descomposición del NH4HCO3 aparece a bajas temperaturas, incluso por debajo de la temperatura de descomposición del Fe(acac)3; por tanto, el papel de este modificador debería ser mucho menor que en el caso de la urotropina.

Típico de las nanopartículas de magnetita ultrafinas, se observaron enlaces Fe-O en el rango de 400-650 cm-112. La vibración de estiramiento del éter C–O–C relacionada con la presencia de -CH2–OH–CH2- en los glicoles se observó alrededor de 1100 cm-145. Además, las características de las vibraciones de nanopartículas de magnetita recubiertas de etilenglicol relacionadas con la flexión CH y el estiramiento C–O se observaron en alrededor de 1429 y 1054 cm-1, respectivamente35,46 La vibración amplia en alrededor de 1633 cm-1 corresponde al H–O –H pico de deformación47,48. Aunque las moléculas de glicol funcionalizan todas las nanopartículas y su tamaño es similar, su estabilidad coloidal no es la misma. Los coloides más estables se recibieron de las NP Fe3O4-URO, incluso a una alta concentración de magnetita de 10 mg/ml. Las NP de Fe3O4—NH4HCO3 y las NP de Fe3O4—PEG sedimentaron en la dispersión rápidamente, después de 30 minutos, mientras que la dispersión en agua de las NP de Fe3O4—URO sin ninguna sedimentación se puede almacenar durante cinco días o más (Fig. 2d). Según el análisis FTIR, la urotropina no funcionaliza la superficie de Fe3O4, pero sigue participando en la síntesis de nanopartículas con alta estabilidad coloidal. Es posible que los productos de degradación de la urotropina (es decir, amoníaco y formaldehído), que aparecen por encima de los 200 °C, participen en este proceso49.

De acuerdo con estas observaciones inesperadas, los valores de potencial zeta (potencial ζ) y el diámetro del agregado (DDLS) se midieron utilizando el método de dispersión de luz dinámica (DLS) para las dispersiones de agua. Los resultados del análisis se presentan en la Tabla 1 para la dispersión con una concentración igual a 10 mg/ml. Como puede verse, las nanopartículas de magnetita sintetizadas en presencia de urotropina se caracterizan por el valor de diámetro agregado más bajo, por encima de 4 veces menor que las NP de Fe3O4—PEG y por encima de 2,5 veces menor que para las NP de Fe3O4—NH4HCO3. La misma tendencia se observó para el valor de concentración más bajo (Tabla S1); sin embargo, mientras que el valor del diámetro agregado para Fe3O4—URO NP no depende de la concentración de la dispersión, los valores de DDLS para otras dos muestras son mucho más bajos en comparación con las dispersiones de 10 mg/ml. El potencial ζ de todas las nanopartículas es positivo, característico de las nanopartículas de magnetita recubiertas35. En general, las nanopartículas con un potencial zeta inferior a -25 mV y superior a + 25 mV se caracterizan por una alta estabilidad coloidal, lo que confirma las observaciones señaladas para las dispersiones Fe3O4-URO. El Fe3O4—NH4HCO3 y Fe3O4—PEG tienen valores de potencial ζ mucho más bajos, iguales a 9,29 ± 1,91 y 14,53 ± 1,02 mV, lo que da como resultado la formación de agregados mucho más grandes y la formación de dispersiones inestables.

Los valores del potencial zeta difieren para concentraciones bajas (3 mg/ml; consulte la Tabla S1) y altas (10 mg/ml). Sin embargo, los cambios de potencial ζ similares entre Fe3O4—URO, Fe3O4—PEG y Fe3O4—NH4HCO3 pueden observarse fácilmente también para bajas concentraciones. Estos cambios en los valores del potencial zeta son típicos y discutidos anteriormente por Kaszuba et al.50. Según sus estudios, los valores obtenidos aquí (para altas concentraciones) deben ser tratados como valores relativos del potencial zeta, no como valores absolutos. Sin embargo, es más relevante que el absoluto porque describe las propiedades de las dispersiones, con una concentración igual a esta, que serán probadas más adelante en las medidas de hipertermia magnética.

Las nanopartículas, que se pueden utilizar en aplicaciones de hipertermia magnética, son en su mayoría partículas de un solo dominio con propiedades superparamagnéticas o ferromagnéticas. Generalmente, las propiedades ferromagnéticas, de acuerdo a las mayores pérdidas por histéresis, generan más calor bajo campos magnéticos alternos51. Por otro lado, en el caso de las partículas superparamagnéticas, aunque se elimina el campo magnético externo, las nanopartículas están completamente desmagnetizadas, lo que da como resultado su ventaja única para aplicaciones biomédicas (no solo como agentes de hipertermia magnética sino también como sistemas de administración de fármacos) 52,53. En consecuencia, las propiedades magnéticas de las nanopartículas sintetizadas se determinaron en función de las curvas VSM (Fig. 3). Como puede verse, a pesar de los diferentes modificadores orgánicos, todas las muestras sintetizadas se caracterizan por un estado superparamagnético. Solo se pueden observar ligeras diferencias entre la magnetización de saturación (Ms). El valor más alto de Ms lo tienen las NP Fe3O4—PEG y Fe3O4—NH4HCO3 (60,4 y 60,1 emu/g), mientras que las NP Fe3O4—URO tienen Ms igual a 57,5 ​​emu/g. Los cambios en la coercitividad (Hc) también son leves, y el valor de este parámetro está en torno a 1 Oe, lo que confirma el estado superparamagnético de todas las nanopartículas de magnetita.

Ciclos de histéresis de las nanopartículas de magnetita superparamagnéticas sintetizadas en presencia de urotropina (Fe3O4—URO NP), NH4HCO3 (Fe3O4—NH4HCO3 NP) y polietilenglicol (Fe3O4—PEG NP).

La hipertermia magnética es uno de los tratamientos contra el cáncer más prometedores, que está relacionado con la posibilidad de utilizar nanopartículas magnéticas biocompatibles como la magnetita y el tratamiento de las células cancerosas solo de forma local sin ningún impacto negativo significativo en las células sanas. Desafortunadamente, no existe una regla simple de la temperatura máxima a la que deben calentarse las células tumorales sin impacto en las células sanas. En general, esta temperatura debe estar en el rango de 39 a 45 °C, por encima del cual puede ocurrir la ablación térmica de las células24. En el caso de las nanopartículas magnéticas, el calor generado por ellas está relacionado con la relajación de Neel y la relajación browniana. El primer proceso se relaciona con la reorientación de momentos magnéticos paralelos a un campo magnético, mientras que el segundo se relaciona con el movimiento de nanopartículas enteras en un campo magnético externo54. En consecuencia, el valor de la energía térmica generada se puede modificar fácilmente mediante la síntesis de nanopartículas con diferentes tamaños, formas, relaciones de aglomeración e incluso nanoestructuras de núcleo-capa y mediante los cambios en la frecuencia y la fuerza del campo magnético alterno (AMF)55.

En el caso del efecto de hipertermia inducido magnéticamente, varios parámetros influyen en el efecto generado. En consecuencia, este estudio determinó la influencia de la concentración de nanopartículas de magnetita, la frecuencia AMF (f) y la fuerza (H) para las NP Fe3O4—URO, las NP Fe3O4—NH4HCO3 y las NP Fe3O4—PEG. En primer lugar, se determinó la influencia de la concentración de nanopartículas en la hipertermia inducida magnéticamente para tres concentraciones diferentes, frecuencia constante e intensidad del campo magnético. A continuación, se midió la influencia de la frecuencia y la fuerza para parámetros altos de H·f en el rango de 6,6 ∙109 A/ms a 10,4 ∙109 A/ms siguiendo los criterios de aplicación recientemente desarrollados, y se eligió la mejor muestra para estudiar tasa de absorción y parámetros de potencia de pérdida intrínseca. La SAR (Tasa de Absorción Específica) determina la capacidad de un material magnético para absorber energía de un campo magnético alterno y se define como la cantidad de energía absorbida por la muestra por unidad de masa. En el caso de los coloides magnéticos estudiados, esta potencia se puede expresar como la cantidad de energía convertida en calor por tiempo y masa. En consecuencia, el valor SAR se puede calcular utilizando la ecuación. (5).

donde Q es el calor generado, mnp es la masa de las nanopartículas y Δt es el tiempo en que se generó el calor. El calor generado en el sistema adiabático utilizado puede determinarse con base en el enfoque calorimétrico y expresarse como:

donde cnp y cl son la capacidad calorífica específica de las nanopartículas y el líquido portador y mnp y ml de masa de las nanopartículas y el líquido portador, ΔT es el cambio de temperatura generado por el AMF. Suponiendo que mnpcnp < < mlcl y que la concentración de coloides de la muestra C es igual a mnp/Vl, la SAR se puede expresar como:

donde δl es la densidad del portador líquido, y \(\left( {\frac{\partial T}{{\partial t}}} \right)_{max}\) es la tasa máxima de calentamiento del coloide aproximada por la modelo Box-Lucas modificado (MBL):

donde Teq es la temperatura de equilibrio del coloide, T0 es la temperatura inicial del coloide y τ es el tiempo de calentamiento característico según las propiedades de la muestra. En consecuencia, el valor SAR se puede expresar como:

Si bien el SAR depende de la intensidad y la frecuencia del campo magnético, se introdujo el parámetro de potencia de pérdida intrínseca (ILP; Ec. 10) para comparar los resultados de laboratorio. Sin embargo, la aplicabilidad de este parámetro también es limitada (la dispersión de la muestra debe ser superior a 0,1, el campo magnético debe estar por debajo de la saturación, la frecuencia debe estar en el rango de 105 y 106 y también las pérdidas termodinámicas deben ser menores o iguales a la entrada de energía) 56. Además, este parámetro asume la dependencia cuadrática con el campo magnético (H) y la dependencia lineal con la frecuencia (f) del parámetro SAR y es correcto, mientras que se puede aplicar la teoría de la respuesta lineal57.

En la literatura se propusieron varios modelos para describir la hipertermia inducida magnéticamente, incluida la teoría de la respuesta lineal (LRT), el modelo de Stoner-Wohlfarth y las funciones de equilibrio58. Para las nanopartículas superparamagnéticas la aproximación del calor generado por las mismas fue propuesta como LRT por Rosensweig59, en la que la potencia disipada (P) se puede representar como:

donde µ0 es la permeabilidad del espacio libre, χ" es la parte imaginaria de la susceptibilidad compleja, H es la intensidad del campo magnético y f es la frecuencia del campo magnético. Varios factores restringen la aplicabilidad de este modelo, mientras que el más importante es pequeño Se pueden aplicar campos magnéticos, para los cuales se supone que la magnetización cambia linealmente con el aumento del campo magnético 60. En consecuencia, primero se verificó la posible aplicabilidad de LRT en las nanopartículas de magnetita estudiadas.Como se puede ver en la Fig. S1, dos regiones pueden Mientras el campo magnético sea igual o inferior a 17,1 kA/m, el LRT se puede aplicar para describir el comportamiento de las nanopartículas superparamagnéticas sintetizadas, por encima de ese valor de campo, este modelo no se puede aplicar, lo cual es consistente con los datos de la literatura60 Esta región LRT obedece a los resultados obtenidos para todas las muestras sintetizadas y el producto H·f de 1,52 a 6,61·109 A/ms. Por lo tanto, los valores ILP obtenidos (calculados solo para esta región) pueden compararse con otros datos de la literatura, para los cuales LRT también puede aplicarse con éxito para describir la hipertermia inducida magnéticamente.

La influencia de la concentración de nanopartículas de magnetita en el valor SAR no es lineal61,62. En consecuencia, se midieron tres concentraciones para determinar la concentración óptima para una caracterización adicional. Se observó el típico comportamiento no monótono (ver Fig. S2). Mientras que los valores de SAR más altos se observaron para la concentración de 10 mg/ml, los valores de SAR más bajos se obtuvieron para todos los coloides de nanopartículas de magnetita de 5 mg/ml, a pesar de las diferencias entre su estabilidad coloidal y el tamaño de los agregados. El comportamiento presentado es típico de la transición entre el escenario de una sola partícula (observado para dispersiones de 3 mg/ml) y el escenario de partículas colectivas observado y descrito por Conde-Leboran et al.61,62.

De acuerdo con lo anterior, se eligió la concentración de 10 mg/ml para análisis posteriores, para los cuales un efecto de hipertermia inducida magnéticamente relativamente alto está relacionado con la formación de partículas colectivas. El análisis de la frecuencia y la intensidad del campo magnético en los parámetros SAR e ILP se presentan en la Fig. 4 y la Tabla 2. Como puede verse, los cambios de temperatura generados por el AMF externo son diferentes para todas las muestras. Solo las NP de Fe3O4—NH4HCO3 se caracterizan por un crecimiento ultrarrápido de la temperatura en todas las frecuencias probadas y la intensidad del campo magnético. Esto puede estar relacionado con el diámetro de agregado relativamente alto (332,73 ± 13,14 nm) y el valor de potencial zeta más bajo igual a 9,29 ± 1,91 mV, lo que refleja la mayor tendencia a formar agregados. Para otras muestras, se puede observar un lento aumento de temperatura, especialmente utilizando 386,5 kHz y 17,1 kA/m. Lo que es esencial, para las NP Fe3O4—NH4HCO3 también, los valores más altos de SAR (69.6 ± 5.2 W/g) e ILP (0.613 ± 0.051 nHm2/kg) observados para el parámetro H·f más bajo probado igual a solo 6.6 ∙109 A /ms, mientras que por ejemplo, para las NPs Fe3O4—URO el SAR más alto fue igual solo a 38.8 ± 1.3 W/g para el H·f igual a 10.4 ∙109 A/ms. Además, los valores calculados de SAR e ILP son los más altos para las nanopartículas sintetizadas en presencia de NH4HCO3 en todos los rangos de frecuencia y campo magnético analizados. Este fenómeno puede estar relacionado con el comportamiento colectivo (agregación de nanopartículas ultrafinas). Sin embargo, los cambios entre el comportamiento de la hipertermia magnética y el tamaño de los agregados son complejos y se propusieron varios modelos (a veces opuestos)63.

Influencia del campo magnético (frecuencia y fuerza) en los cambios de temperatura inducidos por dispersiones de nanopartículas de magnetita con una concentración de 10 mg/ml medida para Fe3O4—NPs URO (a), Fe3O4—NPs NH4HCO3 (b) y Fe3O4—NPs PEG (c ).

Además, los cambios en el tamaño e incluso la forma de los agregados (formación de las cadenas bajo el campo magnético aplicado) también afectan el valor SAR13. El modelado teórico realizado por Abu-Bakr et al.64 muestra que la clusterización de nanopartículas disminuye el efecto térmico. Se presentaron hallazgos similares en 65 y se pueden usar para describir los cambios entre los valores de SAR de las NP de Fe3O4—NH4HCO3 y las NP de Fe3O4—PEG (las nanopartículas sintetizadas en presencia de PEG tienen un diámetro agregado más alto, por lo tanto, tienen valores de SAR más bajos en la frecuencia y el campo analizados). rango de fuerza). En el caso de la muestra sintetizada en presencia de urotropina, se espera que de acuerdo con la alta estabilidad coloidal y el tamaño de agregado más pequeño, tenga los valores de SAR más altos, que no se observaron aquí. Este comportamiento puede estar relacionado con los cambios en el comportamiento magnético del ferrofluido. Como se mencionó anteriormente, una concentración analizada igual a 10 mg/ml resultó en la aparición de un escenario de partículas colectivas. Por lo tanto, los cambios observados en los valores de SAR están relacionados con el calor generado no por una sola nanopartícula superparamagnética sino por agregados. Aunque, como se ve en la Fig. S2, los cambios generados por el tamaño de los agregados no son lineales, el tamaño de los agregados de Fe3O4—NH4HCO3 NP probablemente sea óptimo, en el que el efecto de hipertermia magnética en el escenario de partículas colectivas es el más alto. El mecanismo responsable de eso aún se desconoce; sin embargo, puede estar relacionado con la evolución del tamaño y la forma de los agregados bajo medición13.

La reproducibilidad del mismo magnetofluido en el caso de hipertermia inducida magnéticamente cíclica se comprobó y se presentó en la Fig. 5. Como puede verse, la muestra caracterizada por el valor SAR más alto (Fe3O4—NH4HCO3 NPs) no puede usarse para hipertermia inducida magnéticamente cíclica. ; el SAR disminuye de 93,17 W/g a 57,06 W/g. Curiosamente, las disminuciones más altas se observaron en las dos primeras ejecuciones (Δ SAR igual a 17,29 W/g); posteriormente, el SAR se estabilizó en alrededor de 60 W/g. Además, los cambios inducidos por el campo magnético cambian de comportamiento exponencial a lineal. Curiosamente, en el caso de las NP Fe3O4—PEG, los cambios no son tan visibles y la SAR se mantiene en un nivel similar (por ejemplo, 48,97 W/g para la primera y 47,04 para la cuarta); además, los cambios de temperatura tienen un comportamiento exponencial típico en todo el experimento. Los cambios más bajos se observaron para los NP Fe3O4-URO, para los cuales SAR se mantuvo en el mismo nivel durante todo el experimento. es decir, la SAR media es igual a 33,20 ± 1,15 W/g. Se puede observar que cuando el potencial ζ disminuye de 26,03 ± 0,55 a 9,29 ± 1,91 mV, la estabilidad del SAR también disminuye. Este comportamiento puede estar relacionado con la aglomeración de nanopartículas bajo campos magnéticos externos. Después de la formación de aglomerados estables, el valor SAR sigue siendo similar.

Repetibilidad de la hipertermia inducida por la misma muestra de nanopartículas de magnetita con la concentración de 10 mg/ml y en los parámetros de campo magnético alternativo constante (386,5 kHz, 27 kA/m).

Si observamos la aplicación potencial de este efecto de hipertermia inducida por ciclos, uno de los usos más importantes es la terapia de liberación controlada de fármacos. Por ejemplo, las nanopartículas de magnetita se pueden recubrir con polímeros termosensibles para garantizar que el fármaco se libere solo cuando aumente la temperatura. Ferjaoui et al.4 han demostrado que la síntesis de nanopartículas basadas en magnetita de núcleo/cubierta con cubierta de copolímero termosensible cargada con doxorrubicina compuesta de metacrilato de 2-(2-metoxi)etilo y metacrilato de oligo(etilenglicol) da como resultado la formación de la nanoestructura, en la que se puede observar la liberación del fármaco con mayor rendimiento cuando aumenta la temperatura. La posibilidad de la liberación controlada de pequeñas dosis de fármacos anticancerígenos respaldada por la hipertermia inducida magnéticamente durante mucho tiempo solo cerca de las células cancerosas debería ser otro enfoque para disminuir la toxicidad de los fármacos anticancerígenos en las células sanas. En consecuencia, deberían exigirse propiedades de calentamiento estables y repetibles; por lo tanto, las NP de Fe3O4—URO con el valor de ΔSAR más bajo serían una mejor opción que las NP de Fe3O4—NH4HCO3 caracterizadas por los valores de SAR más altos.

Uno de los parámetros más críticos que influyen en la hipertermia magnética es la frecuencia y la fuerza del campo magnético. El primer equipo desarrollado comercialmente para tratar pacientes humanos trabaja a una frecuencia de 100 kHz con una fuerza de campo magnético igual a 18 kA/m66. En el caso de la elección de la frecuencia, muchos estudios mencionan cuál es segura para los rangos corporales. Por ejemplo, Khan et al. propusieron ensayos clínicos que van desde 50 kHz a 2 MHz para evitar las estimulaciones del músculo esquelético y la penetración del campo magnético a la profundidad del tejido67. Otra investigación limitó el rango de frecuencia a 0,1 MHz, por encima del cual el umbral de excitación del nervio periférico puede elevarse significativamente. Para elegir la intensidad del campo magnético se debe aplicar el criterio de Atkinson-Brezovich o la versión modificada propuesta por Hergt y Dutz68,69. Según la versión modificada, el producto entre la frecuencia y la intensidad del campo magnético debe ser inferior a 5∙109 A/ms cuando la hipertermia magnética se limita a la parte pequeña del cuerpo. Sin embargo, mientras el criterio de Atkinson-Brezovich se introdujo a partir de la prueba de la incomodidad de la persona tratada mediante un asa de aproximadamente 30 cm de diámetro, los demás no fueron probados experimentalmente, especialmente en las funciones de las células60. Teniendo en cuenta que la nueva hipertermia inducida magnéticamente se basa en nanopartículas, no en implantes de tamaño micro, estos criterios deben revisarse una vez más. Por ejemplo, Bellizzi et al.70,71 demostraron que el nuevo criterio podría ser incluso dos órdenes de magnitud mayor que el propuesto por Atkinson-Brezovich. Además, hay varias formas de extender este límite y factores que influyen en el impacto negativo de AMF en el tejido sano, como el tipo de bobina o el uso de AMF intermitente72.

En consecuencia, se midió la influencia del campo magnético sobre el efecto de hipertermia para una frecuencia fija igual a 304,7 kHz y tres campos magnéticos diferentes para cumplir con los criterios de aplicación mencionados. Los resultados del análisis se presentan en la Fig. 6. Como puede verse, las diferencias entre las nanopartículas probadas son visibles en el caso del análisis ILP y SAR. Los valores más altos de SAR e ILP se obtuvieron para las nanopartículas sintetizadas en presencia de NH4HCO3, mientras que los más bajos se caracterizaron por Fe3O4-URO. Mientras que el producto H·f aumenta de 1,52·109 A/ms a 4,57·109 A/ms, el valor SAR aumenta en todos los casos; sin embargo, la misma tendencia para ILP se observó solo para Fe3O4-URO. En el caso de Fe3O4- NH4HCO3 y Fe3O4-PEG NPS al aumentar el producto H·f, el ILP disminuye. Por lo tanto, a pesar de la alta estabilidad de la dispersión, las NP de Fe3O4-URO se caracterizan por un efecto de hipertermia inducido magnéticamente ultrabajo y se pueden usar con valores de H·f más altos o para otras aplicaciones, como sistemas de administración de fármacos o plataformas multifuncionales, que dosifican fármacos de la termorrespuesta. polímeros Al aplicar nanopartículas para la hipertermia inducida magnéticamente pura, el Fe3O4-NH4HCO3 debe elegirse de acuerdo con los valores altos de SAR e ILP para todos los productos H·f (también los más altos discutidos previamente en este trabajo).

Influencia del valor H·f sobre los parámetros SAR e ILP determinados para dispersión en agua de Fe3O4-URO, Fe3O4-NH4HCO3 y Fe3O4-PEG NPs con una concentración de 10 mg/ml (para frecuencia de campo constante igual a 304,7 kHz).

La aplicabilidad de las nanopartículas de magnetita y ferrita en el tratamiento de la hipertermia inducida magnéticamente está ampliamente estudiada. Para valores similares de H·f, se puede observar que los valores SAR más altos tienen las NP Fe3O4-NH4HCO3 que, por ejemplo, las NP tetragonales Mg0.1Zn0.7Co0.2Fe2O4 y Mg0.15Zn0.65Co0.2Fe2O4, para las cuales la SAR fue de alrededor de 3.5 y 7,0 W/g para 3,2·109 A/ms. Sin embargo, los resultados obtenidos son casi dos veces más bajos que para las NP de Mg0.5Zn0.3Co0.2Fe2O4, para las cuales el SAR fue igual a 82.7 W/g73. Se puede hacer una comparación más interesante en base a los datos informados por Kullumadil et al.57, que introdujeron el parámetro ILP y calcularon su valor para varios coloides disponibles comercialmente dedicados a la hipertermia magnética. Los coloides probados por ellos tenían concentraciones más altas incluso por encima de 50 mg/ml; sin embargo, los valores de ILP obtenidos aquí para la región H baja, en los que se puede aplicar LRT, son aún más altos que, por ejemplo, BNF-02008, BNF-01708 y BNF-01808 (Micromod) disponibles comercialmente con una concentración de 50, 80 y 90 mg/ml, respectivamente (tanto para Fe3O4—PEG3 NP como para Fe3O4—NH4HCO3 NP). Para las NP de Fe3O4–NH4HCO3, los valores de SAR e ILP fueron mucho más altos para el producto H·f más bajo (igual a 1,52·109 A/ms) e igual a 11,8 ± 2,2 W/g y 1,496 ± 0,314 nHm2/kg.

Los fibroblastos humanos se utilizan como células modelo para estudiar diversos procesos biológicos porque están implicados en la regeneración de tejidos dañados. Por lo tanto, pueden utilizarse como indicador de la citotoxicidad de las nanopartículas utilizadas en medicina74,75. El primer ensayo de toxicidad, realizado después de 24 h de incubación de las células con nanopartículas, mostró solo una ligera disminución en la viabilidad de las células en todas las concentraciones de NP analizadas (Fig. 7). No se observaron diferencias entre la modificación de NPs. El análisis de microscopía del cultivo celular reveló que todas las NP introducidas precipitaron del medio de cultivo y se establecieron en la capa celular (Fig. S3). Se obtuvieron datos similares después de 48 h de incubación con NP, donde la viabilidad de las células disminuyó solo ligeramente. Se detectó una disminución más significativa en la reducción de AlamarBlue después de 72 h de incubación con NP. La disminución fue dependiente de la dosis y más significativa en la concentración más alta probada de NP, pero la viabilidad de las células no cayó por debajo del 50 % de las células de control sin tratar (Fig. 7). No hay diferencias en la toxicidad entre los tipos de NP de Fe3O4 probados para determinar la toxicidad de los fibroblastos dérmicos en cualquier momento. Para visualizar la viabilidad de las células mediante microscopía fluorescente, se realizó tinción con bromuro de etidio (células muertas, fluorescencia roja) y diacetato de fluoresceína (células vivas, fluorescencia verde) a las 72 h. Todas las células tratadas aparecieron como viables (fluorescencia verde) (Fig. 8).

Citotoxicidad de nanopartículas (Fe3O4—URO NP, Fe3O4—NH4HCO3 NP y Fe3O4—PEG NP) para fibroblastos dérmicos determinada después de (a) 24 h, (b) 48 h y (c) 72 h para un amplio rango de concentración de 10 a 100 µg /ml.

La viabilidad de las células tratadas con nanopartículas visualizada por tinción FDA/EtBr después de 72 h de cultivo en presencia de NP. Las células tratadas con nanopartículas parecen estar vivas (fluorescencia verde). Células tratadas con EtOH al 70% como control positivo para células muertas caracterizadas por fluorescencia roja.

Se realizó un análisis ultraestructural de las células tratadas con NP para comprobar si las NP entraron en las células. El control, las células no tratadas (marcadas como grupo 0), en cada punto de tiempo (24, 48 y 72 h del experimento) permanecieron sin cambios. La ultraestructura de estas células se tomó como referencia para cada grupo experimental en los puntos de tiempo indicados (Fig. 9A, B). Se detectaron numerosos parches granulares floculentos de material denso en electrones (nanopartículas de magnetita) en todos los grupos experimentales y puntos de tiempo (Figs. 9C-H, S4C-H y S5C-H). El material acumulado en las vesículas membranosas se parecía a los autofagosomas (Fig. 9C, D, G, H). Este material también se observó cerca de la superficie exterior de los fibroblastos, adherido a su membrana celular. Estos gránulos estaban rodeados por proyecciones citoplasmáticas de fibroblastos y entraron en su citoplasma por fagocitosis. La cantidad de material denso en electrones fue proporcional al tiempo de incubación. El análisis de las estructuras citoplasmáticas de las células tratadas en todos los grupos experimentales reveló un aumento gradual en el número de estructuras autófagas (autofagosomas, autolisosomas y cuerpos residuales). Aparte de las estructuras autófagas mencionadas, no hubo otros cambios significativos en la ultraestructura de las células tratadas.

Fibroblastos visibles en TEM. (A, B) 0 – 72 h grupo control. (C, D) Fe3O4—PEG – grupo experimental de 72 h. (E, F) Fe3O4—NH4HCO3 – 72 h grupo experimental. (G, H) Fe3O4—URO – 72 h grupo experimental. Núcleos (n), mitocondrias (m), cisternas de RER (RER), material de almacenamiento (sm), vacuolas (v), autofagosomas (au), gránulos densos en electrones (flechas). (A) Barra de escala = 2,37 μm. (B) Barra de escala = 1,60 μm. (C) Barra de escala = 1,05 μm. (D) Barra de escala = 0,73 μm. (E) Barra de escala = 1,16 μm. (F) Barra de escala = 1,18 μm. (G) Barra de escala = 0,92 μm. (H) Barra de escala = 0,81 μm.

La nanopartícula probada parece no ser tóxica para las células in vitro con un tiempo de incubación más corto, y solo aparece un pequeño efecto tóxico con dosis altas de NP después de 72 h (Fig. 7), pero dado que todas las NP de Fe3O4 probadas precipitaron (Fig. S3 ), estos resultados requieren una discusión profunda. Cuando las NP se establecieron, la concentración local de NP en el fondo de la placa de cultivo aumentó y las células allí experimentaron una concentración mucho mayor de NP, como se supuso en el experimento, lo que sugiere una toxicidad aún menor de las NP probadas. Por otro lado, la precipitación de NPs puede limitar su interacción con las células. No sabemos si la precipitación se debe a la agregación y precipitación de las NP oa la interacción con los compuestos del medio de cultivo celular. El medio de cultivo contiene muchos compuestos orgánicos e inorgánicos como iones, glucosa, aminoácidos y proteínas. Se sabe que la presencia de iones puede afectar la agregación de NPs76. Además, las proteínas séricas en el medio de cultivo, especialmente las albúminas, pueden interactuar con las NP creando una corona de proteínas alrededor de las NP. La presencia de corona proteica tiene un efecto bastante positivo, ya que evita que las NP interactúen directamente con la membrana celular disminuyendo su toxicidad77. Como todos los NP de Fe3O4 analizados precipitaron, cualquier modificación superficial introducida no impidió que interactuaran con los compuestos del medio de cultivo. Como la precipitación limita la interacción de las NP con las células y puede ser la razón de la baja toxicidad, podemos concluir a partir del análisis ultraestructural que las NP interactúan con la superficie celular y entran en las células por endocitosis. Esto puede sugerir que a pesar de la precipitación de NP, las células experimentan el efecto de NP, lo que puede confirmar la confiabilidad de los resultados. Dado que estas pruebas se realizaron in vitro, y muchos compuestos presentes en el medio de cultivo también se encuentran en fluidos corporales como la sangre o la linfa, podemos predecir que la toxicidad in vivo de las NP de Fe3O4 parece ser baja, pero estudios posteriores deberían verificar esto.

La interacción de las NP con la membrana celular puede conducir a su destrucción y provocar una muerte celular rápida y necrótica. Como lo revela el análisis ultraestructural, las NP están en contacto con las superficies de las células. La toxicidad observada apareció lentamente, y no observamos acumulación de células muertas en el cultivo tratado; por lo tanto, se excluyó la necrosis. El principal mecanismo de reducción de la toxicidad mediante el recubrimiento con PEG es la prevención de la alteración de la membrana plasmática28; por lo tanto, la baja toxicidad de Fe3O4-PEG NP puede deberse a la presencia de un recubrimiento de polímero nanométrico (ver Fig. 1g). Como todas las NP modificadas tienen el mismo nivel de toxicidad, esto sugiere que la modificación con NH4HCO3 y URO funciona tan bien como el PEG en la reducción de la toxicidad.

Debido a que la toxicidad aparece solo después de un tiempo de incubación más prolongado con dosis altas de NP, puede deberse a la acumulación de daños causados ​​por las NP dentro de las células. Las nanopartículas de hierro, en condiciones adecuadas, pueden provocar cierto tipo de muerte celular programada denominada ferroptosis78. Dado que la tinción dual FDA/EtBr no mostró un aumento en el número de células muertas (Fig. 8), la disminución en la reducción de AlamarBlue tiene otras razones además de la muerte celular. El análisis ultraestructural reveló una fuerte inducción del proceso autofágico en las células tratadas (Figs. 9, S4 y S5). La autofagia es un proceso fisiológico en el que los orgánulos dañados se degradan, lo que permite la regeneración celular. Se observa un aumento en el proceso de autofagia en respuesta al hambre o al estrés.

La inducción de la autofagia en las células se informa para muchos tipos de NP. Se postula que la autofagia juega un papel dual en la toxicidad de las NP. Negativo, causa toxicidad ya que la autofagia intensa puede conducir a la muerte celular autofágica y protección al secuestrar NP en autofagosomas y evitar que interactúen con otros orgánulos dentro de la célula79,80. Sin embargo, el proceso autofágico altera el proceso metabólico en las células81. Por lo tanto, la disminución de la reducción de alamar puede ser el resultado de una autofagia intensiva en células tratadas con NP. La autofagia intensiva inhibe el crecimiento y la proliferación celular; por lo tanto, la menor reducción de resazurina puede ser un efecto de la disminución de la proliferación celular. Esto es más probable ya que la diferencia en la proliferación celular necesita más tiempo para ser visible en el ensayo metabólico. Dado que se desconoce el mecanismo exacto de inducción de la autofagia por las NP, se ha observado que las NP de Fe3O4 aumentan la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en los fibroblastos dérmicos y provocan estrés oxidativo82. El daño causado por ROS en estructuras celulares puede inducir autofagia75. No hemos probado marcadores de estrés oxidativo en células tratadas con Fe3O4 NP, pero la inducción de autofagia es ciertamente una respuesta celular a la presencia de NP en el medio de cultivo; por lo tanto, debe investigarse el papel general de la inducción de la autofagia en la toxicidad de las NP.

Como se dijo antes, la toxicidad parece afectar el estrés celular interno. Dado que las NP ingresan a las células a través de la endocitosis, varios procesos biológicos y enzimas pueden alterar sus propiedades químicas y fisiológicas, haciéndolas más tóxicas al ingresar a las células. Se desconoce hasta qué punto las modificaciones introducidas son estables en las estructuras biológicas, pero el hecho de que las células reaccionen a todas las NP probadas de la misma manera sugiere que la autofagia se basa únicamente en el núcleo de la NP. La investigación adicional requiere estudiar los cambios físicos y químicos de las nanopartículas de magnetita dentro de las células para confirmar esto.

Se sintetizaron con éxito nanopartículas de magnetita esféricas superparamagnéticas ultrafinas funcionalizadas con trietilenglicol o polietilenglicol utilizando el método de los polioles. Se confirmó que el uso de urotropina mejora significativamente la estabilidad coloidal de las dispersiones acuosas, incluso a un alto nivel de concentración de 10 mg/ml. Si bien las diferencias en el tamaño de las nanopartículas son insignificantes (8,69 ± 1,44 nm para las Fe3O4—NH4HCO3 más pequeñas y 10,04 ± 1,5 nm para las NP más grandes de Fe3O4 – URO), el efecto de hipertermia inducido magnéticamente depende del tipo de nanopartículas utilizadas. Este comportamiento está relacionado con las diferencias en el tamaño de los agregados y los valores del potencial zeta. Solo las NP de Fe3O4—NH4HCO3 se caracterizan por un crecimiento ultrarrápido de la temperatura en todas las frecuencias probadas y la fuerza del campo magnético, que es muy visible para valores bajos del producto H·f. Para 6,6 ∙109 A/ms, estas nanopartículas tenían el valor SAR más alto (69,6 ± 5,2 W/g), mientras que las NP Fe3O4—URO con la estabilidad coloidal más alta tenían un SAR igual a 13,4 ± 2,0 W/g. Desafortunadamente, estas nanopartículas sintetizadas en presencia de NH4HCO3 no pueden utilizarse para la hipertermia inducida por ciclos debido a las pérdidas de eficiencia. Estas pérdidas no se observaron para las NP Fe3O4—URO, para las cuales la SAR promedio fue igual a 33,20 ± 1,15 W/g.

Además, LRT se puede aplicar para la región de campo H bajo (hasta 17,1 kA/m). En base a este hallazgo, las nanopartículas sintetizadas aquí se caracterizan por valores de ILP más altos que algunas dispersiones disponibles comercialmente con concentraciones mucho más altas (incluso 8 veces). Las pruebas de citotoxicidad no muestran diferencias entre la toxicidad en fibroblastos humanos para los tres tipos de nanopartículas y la toxicidad más alta se observó para concentraciones altas de nanopartículas y tiempos de interacción altos con células de fibroblastos. Además, el análisis ultraestructural confirmó que las nanopartículas no afectan significativamente a los fibroblastos, excluyendo un aumento gradual en el número de estructuras autófagas. Además, se concluyó que las nanopartículas de magnetita sintetizadas en presencia de diferentes modificadores interactúan de manera similar con la superficie celular y entran a las células por endocitosis.

Los datos y el material generado durante y/o analizado durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

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Este trabajo fue respaldado por la fuente interna: Łukasiewicz Research Network—Instituto de estudios propios de metales no ferrosos, informe no. 8163/21.

Facultad de Ingeniería Mecánica, Universidad Tecnológica de Silesia, Konarskiego 18 a St., 44-100, Gliwice, Polonia

Adrian Radon y Dariusz Łukowiec

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Adrian Radoń, Agnieszka Ciuraszkiewicz y Aleksandra Kolano-Burian

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Agnieszka Wlodarczyk y Lukasz Sieroń

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Stanislaw Wacławek

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Correspondencia a Adrian Radoń.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Recibido: 22 noviembre 2022

Aceptado: 06 mayo 2023

Publicado: 15 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34738-z

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