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Aug 30, 2023

Síntesis catalítica de fenoles con óxido nitroso

Naturaleza volumen 604, páginas

Nature, volumen 604, páginas 677–683 (2022)Citar este artículo

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Una corrección del autor de este artículo se publicó el 21 de julio de 2022

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El desarrollo de procesos químicos catalíticos que permitan la revalorización del óxido nitroso (N2O) es una estrategia atractiva para paliar la amenaza ambiental que representan sus emisiones1,2,3,4,5,6. Tradicionalmente, el N2O se ha considerado una molécula inerte, intratable para los químicos orgánicos como oxidante o reactivo de transferencia de átomos de O, debido a las duras condiciones requeridas para su activación (>150 °C, 50‒200 bar)7,8,9, 10,11. Aquí informamos una inserción de N2O en un enlace Ni‒C en condiciones suaves (temperatura ambiente, 1,5–2 bar N2O), lo que genera fenoles valiosos y libera N2 benigno. Este paso de formación de enlaces C‒O organometálicos fundamentalmente distinto difiere de las estrategias actuales basadas en la eliminación reductora y permite un enfoque catalítico alternativo para la conversión de haluros de arilo en fenoles. El proceso se hizo catalítico por medio de ligandos basados ​​en bipiridina para el centro de Ni. El método es robusto, suave y altamente selectivo, capaz de acomodar funcionalidades sensibles a bases y permitir la síntesis de fenol a partir de haluros de arilo densamente funcionalizados. Aunque este protocolo no proporciona una solución para la mitigación de las emisiones de N2O, representa un modelo de reactividad para la revalorización moderada del abundante N2O como fuente de O.

La creciente emisión de gases de efecto invernadero representa una amenaza ambiental global, y las estrategias para abordar este problema han sido objeto de intensas investigaciones en los últimos tiempos1,2. Desde el punto de vista de la sostenibilidad, es muy deseable el desarrollo de procesos químicos que se extiendan más allá de las degradaciones tradicionales y reutilicen estos subproductos gaseosos como sintones útiles para producir valiosas materias primas químicas. Mientras que la revalorización de CO2 o CH4 como fuentes de carbono para la síntesis orgánica a través de estrategias catalíticas ha recibido mucha atención12,13, mucho menos interés se ha centrado en la transformación química de otro importante contribuyente al calentamiento global: el N2O. Informes gubernamentales y evidencia científica reciente advierten de las consecuencias que se derivan de la presencia creciente de este gas infravalorado en la atmósfera3,4,5. El N2O presenta un potencial de calentamiento global >300 veces mayor que el del CO2, con un tiempo medio de descomposición en la atmósfera de >100 años6. Las actividades humanas han acelerado las emisiones, con una tasa estimada de aumento de N2O del 2% por década. Sin embargo, un análisis detallado a través de la lente de la síntesis sostenible presenta una oportunidad única para la revalorización del N2O, ya que representa una excelente fuente de átomos de O: está fácilmente disponible, no es tóxico (gas hilarante) y libera N2 benigno como subproducto. en la eliminación de O. Por el contrario, el N2O es un gas inerte, cuya activación requiere altas temperaturas (140–350 °C) y presiones (50–200 bar), lo que tiene como resultado aplicaciones limitadas como oxidante para síntesis orgánica7,8,14. Sin embargo, la estructura del N2O ha cautivado a los químicos, quienes estudiaron en detalle los modos de coordinación y su reactividad en una plétora de complejos metálicos9. Sin embargo, pocos informes se centraron en su activación hacia la formación de enlaces C‒O10,15 (posiblemente uno de los enlaces más valiosos en la síntesis orgánica), ya que permitiría el acceso a alcoholes, éteres, epóxidos, etc., muy codiciados. Aún así, estos pocos ejemplos se basan en la reactividad metal-oxo tradicional, que requiere altas temperaturas (100-200 °C) y presiones (10 bar)11 o largos tiempos de reacción (1 tonelada por semana)16 (Fig. 1a). En un informe innovador17, se observó un resultado fundamentalmente diferente: al exponerse a una atmósfera de N2O, el átomo de O podía insertarse en un enlace Hf‒Ph del complejo 1, forjando el Hf‒O‒Ph deseado (2) con extrusión de N2. Sin embargo, surgieron problemas de regioselectividad, ya que el átomo de O se transfirió de manera competitiva al ligando hidruro, lo que también produjo un complejo Hf‒O‒H (3). Los estudios mecanísticos sobre el paso de inserción de O en varios enlaces M‒C(sp2) usando N2O, peróxidos u oxígeno sugieren que está operando un mecanismo organometálico de tipo Baeyer-Villiger (OMBV), mediante el cual el carbono aniónico migra al átomo de O coordinado, forjando el bono M‒O‒C18,19,20,21,22,23. Sobre la base de esta reactividad, nuestro objetivo era desbloquear el potencial del N2O como fuente de átomos de O en una síntesis catalítica de fenoles fundamentalmente diferente. En la síntesis canónica de fenol catalizada por metales de transición a partir de haluros de arilo24,25,26,27,28, el paso de formación del enlace C(sp2)‒O avanza a través del intercambio de ligando bien establecido con una fuente de O nucleofílica. En la eliminación reductora con el grupo arilo, se forma el enlace C(sp2)‒O deseado mientras que el centro metálico se reduce dos veces (Fig. 1b, izquierda). La fuente de O en estos casos suele ser H2O o un nucleófilo a base de O prótico en combinación con una base que dan lugar al fenol correspondiente29. En el ciclo catalítico alternativo propuesto en este documento, el paso fundamental para la formación del enlace C(sp2)‒O aprovecha el mecanismo de tipo OMBV: en la coordinación del N2O con el centro metálico, el O electrofílico finalmente se inserta en el enlace M‒C, con formación concomitante de N2 (Fig. 1b, derecha). A diferencia de la síntesis tradicional de fenoles, después de la formación del enlace C‒O, el estado de oxidación del centro metálico permanece intacto, por lo que se requiere un reductor externo para cerrar el ciclo. Para orquestar este proceso reductor, centramos nuestra atención en el Ni y su capacidad demostrada para maniobrar entre diferentes estados de oxidación a través de la transferencia de un solo electrón30,31,32. Aquí demostramos que un enfoque guiado mecánicamente para la activación de N2O con complejos organometálicos da como resultado el desarrollo de una síntesis catalítica suave y selectiva de fenoles de alto valor a partir de haluros de arilo utilizando N2O como fuente electrofílica de O33. Las condiciones templadas (25 °C y 1,5–2 atm) permiten la acomodación de una variedad de grupos funcionales, incluidos los restos sensibles a las bases, lo que proporciona una estrategia ortogonal a las tecnologías actuales (Fig. 1c).

a, Reactividad de N2O y metales de transición en la formación de enlaces C–O. El panel derecho se basa en el trabajo descrito en la ref. 17; OAT, transferencia de átomos de oxígeno; Cp*, anión b de pentametilciclopentadienilo, comparación entre la formación de enlaces C(sp2)–O tradicionales mediante eliminación reductiva (panel izquierdo) y mediante inserción de O (panel derecho; este trabajo) para la síntesis de fenoles. Red., reducción.; OA, adición oxidativa; RE, eliminación reductora; LM, metátesis de ligando; c, Activación de N2O en una síntesis de fenol electrofílico cruzado catalítico reductor de Ni (este trabajo).

Para investigar la viabilidad de la oxidación M‒C(sp2), nos inspiramos en trabajos anteriores17, en los que se demostró que el N2O reacciona con ciertos complejos de fosfina-Ni(II)34,35. Para ello, sintetizamos el producto de la adición oxidativa 4 y estudiamos su reactividad con N2O (Fig. 2a). Como era de esperar, 4 se descompone rápidamente principalmente hacia el homoacoplamiento (5) cuando se disuelve en DMA bajo argón, y solo se detectan rastros de protodesmetalación (6) (ruta a). Esta reactividad se ve exacerbada por la presencia de agentes reductores como el Zn (ruta b). Sin embargo, cuando la atmósfera de argón se reemplaza por N2O, el color rojo brillante de la solución de 4 permanece, lo que apunta hacia una tasa de descomposición más lenta. Después del tratamiento ácido, se observa un rendimiento del 15 % en fenol 7. Sin embargo, cuando se realiza la misma reacción en presencia de un agente reductor, se observan rendimientos sustancialmente mayores de 7, obteniéndose un rendimiento del 73% cuando se usa una combinación de Zn y NaI (ruta d). Estos resultados apuntan a la viabilidad de desarrollar un protocolo catalítico reductor basado en la catálisis de Ni utilizando precursores de haluros de arilo. A partir de nuestra extensa encuesta de ligandos (ver Información complementaria), fue evidente que los ligandos nitrogenados tridentados con el patrón general de bipiridina 2-sustituida fueron cruciales para obtener actividad catalítica, con terpiridina (L18) y 6-pirazolil-2,2'-bipiridina (L50) que ofrece los rendimientos más altos de 9 (Fig. 2b e información complementaria). El análisis del grupo R reveló tres características clave del ligando para la actividad catalítica: reemplazar el átomo de N con C‒H o S evita la actividad catalítica (L48 y L61); el gravamen estérico próximo al N de la unidad pirazol inhibe la catálisis productiva (L55 y L58); y los sustituyentes deficientes en electrones en el pirazol reducen notablemente el rendimiento de fenol. Para confirmar la unión del ligando de Ni en la mezcla de reacción, se preparó el complejo 10 y se caracterizó estructuralmente. Se obtuvo un rendimiento del 75% de 9 utilizando 10 como catalizador, lo que confirma que el complejo preligado es catalíticamente competente. L50 representa una nueva plataforma de ligandos en la catálisis de Ni, prácticamente sin ejemplos. Como la Fig. 2a, b sugiere que las especies formales de Ni(I)‒C(sp2) podrían estar involucradas, preparamos derivados de terpiridina-Ni como 11 (Fig. 2c), ya que una mayor estabilidad del (terpy)Ni(I) correspondiente )‒Ar se ha observado36,37,38. En cuanto a 4, la reacción de 11 en ausencia de agente reductor no condujo a la formación de fenol. Sin embargo, a pesar de la presencia de dos grupos Me en orto, la reacción realizada bajo N2O en presencia de Zn y NaI proporcionó el mesitol deseado (12) con un rendimiento del 49 % en el tratamiento ácido. Para confirmar aún más la participación de un Ni(I)‒C(sp2) formal en el sistema tridentado, se hizo reaccionar el (tBu-terpy)Ni(I)‒I (13) con Ph2Zn en N2O. A pesar de la inestabilidad reportada de (terpy)Ni(I)‒Ph (ref. 37), se obtuvo un rendimiento del 20 % de fenol (14). Estos hallazgos sugieren que la reducción de las especies de Ni(II) a Ni(I) formal y la presencia de sales de yoduro en el sistema son importantes para forjar el enlace C(sp2)‒O deseado. Las investigaciones mecánicas sobre las inserciones de M‒Ar oxi para metales de transición tardía (Pd, Ni y Fe) revelan que los cambios sutiles en el entorno del ligando también conducen a diferencias entre las vías metal‒oxo/oxyl o concertada de Baeyer-Villiger para la formación de enlaces Ar‒O18 ,19,20,21,22,23. En este caso, sugerimos que en el continuo entre las dos posibilidades extremas que ofrece la reacción OMBV, la inserción oxi de N2O en un complejo d9 se encuentra hacia la formación del enlace M‒O y N2, antes de la migración de Ar39.

a, Reactividad estequiométrica utilizando complejos de adición oxidativa de Ni (II) soportados por bipiridina. conv., conversión; equiv., equivalentes. b, Características electrónicas y estructurales clave del ligando en la síntesis catalítica de fenoles a partir de haluros de arilo y N2O. Los detalles sobre la optimización completa de las condiciones de reacción se pueden encontrar en la Información complementaria. c, Estudios de reactividad de complejos de Ni(II) y Ni(I) soportados por terpiridina tridentado con N2O, que apuntan a la participación de especies de Ni(I)–C(sp2). Los detalles y la discusión de la resonancia paramagnética de electrones (EPR) para 13 se pueden encontrar en la Información complementaria. aUtilizando 2 atm de N2O. bCon 5 mol% extra de L50. cRendimientos usando NiBr2 (diglima).

Con el sistema catalítico optimizado en la mano, se interrogó un alcance preliminar de la contraparte de haluro de arilo. Como se muestra en la Fig. 3, los yoduros de arilo que contienen otros halógenos en las posiciones para (9, 15 y 16) y meta (17-19) proporcionaron sin problemas el fenol correspondiente con excelentes rendimientos. La presencia de grupos atractores de electrones como CF3 (7), cetona (20), éster (21 y 24) o nitrilo (22–23) no planteó ninguna dificultad para la formación del enlace C‒O. Los sustituyentes donantes de electrones como alquilo (25), arilo (26) o incluso metoxi y tiometilo (27 y 28) proporcionaron fenol con buenos rendimientos. Además, un derivado de fluoreno (29) con enlaces C‒H bencílicos también fue apto para la síntesis de fenol, aunque con un rendimiento del 38 %. Una característica clásica de los acoplamientos reductores es que el impedimento estérico en la posición orto puede impedir la reactividad. De hecho, la formación de enlaces C‒O a partir de derivados de indanona (31) y 1-cloro-2-yodobenceno (30) proporcionó rendimientos ligeramente menores. En contraste con 30, 32 se obtuvo con un rendimiento del 79%, lo que ilustra un posible efecto quelante beneficioso del orto OMe y el centro de Ni. En este protocolo también se toleraron un alcohol bencílico sililado (33) o un dietilfosfonato (34). Los heterociclos tales como indol (35), quinolina (36), carbazol (37) o dibenzotiofeno (38) también proporcionaron el fenol correspondiente con buenos rendimientos. Los sustratos propensos a la oxidación rápida después de la formación del enlace C‒O podrían funcionalizarse aún más in situ, como lo demuestra el rendimiento del 68 % obtenido para el derivado de pivaloílo 39. Un derivado de yoduro del agente biológicamente activo clofibrato podría convertirse en fenol 40 en un 78 %. rendimiento a pesar de la presencia de un α-oxi éster terciario. Este protocolo no requiere el uso de sustitutos de alcoxi nucleofílicos y, por lo tanto, se pueden tolerar funcionalidades sensibles a bases como ésteres o amidas sensibles. Un ejemplo de esta quimioselectividad se observa en la derivatización de un sustrato que contiene boronato de pinacol. En este caso, el fenol 41 todavía se obtuvo con un rendimiento del 56 %, proporcionando así una herramienta ortogonal a la oxidación clásica. La observación de un rendimiento del 7% de sulfóxido en la reacción de 28 (ref. 40), y el bajo rendimiento obtenido para el fluorenol 29, sugieren que el paso de inserción de oxi se encuentra hacia la vía oxo/oxil en el continuo postulado para OMBV- reacciones de tipo. Se detectó N2 utilizando un detector de conductividad térmica de cromatografía de gases en el espacio de cabeza después de que la reacción había terminado para 7, 9, 18, 25 y 34 (Fig. 3). Cuando se marcó el oxígeno en el solvente ([18O]DMF, 25% 18O), no se incorporó 18O en 9. Por otro lado, cuando se usó N15N18O (aprox. 23% 18O), 22% ± 1 del O en 9 fue rotulado (Información Complementaria). Juntos, estos datos apuntan al N2O como la fuente de O.

Alcance de los yoduros de arilo. [N2], N2 detectado por cromatografía de gases-detector de conductividad térmica al final de la reacción. Todos los rendimientos son de material puro aislado. Rendimiento entre paréntesis: rendimiento de RMN 1H calculado utilizando dibromometano como patrón interno. incorp., incorporado. Consulte la Información complementaria para conocer los detalles de los procedimientos. a Uso de L18 como ligando en lugar de L50. Debido a la rápida oxidación del alcohol libre, se obtuvo 39 después de inactivar con Piv2O.

Las mismas condiciones de reacción optimizadas para los yoduros de arilo permitieron la formación de enlaces C‒O de bromuros de arilo más accesibles y disponibles comercialmente. Sin embargo, se requerían sustituyentes atractores de electrones para permitir que se produjera la escisión de C(sp2)‒Br. En este sentido, los fenoles que llevan CF3 (7), Ac (20) y CN (22) en posición para, así como el parabeno (21), podrían obtenerse con altos rendimientos (Fig. 4a). La ftalida médicamente relevante también se convirtió sin problemas en fenol (42), proporcionando así un método para sintetizar este bloque de construcción con tres pasos menos en comparación con el método informado41. También se obtuvieron fenoles derivados de sistemas π-extendidos o conjugados como el naftoato 43 o el cinamato 44 con rendimientos del 65% y 78%, respectivamente. A diferencia de los procesos actuales mediados por la luz, no se observó isomerización del doble enlace en 4430. Finalmente, se pudo tolerar otro grupo sensible a las bases, como la arilmetilsulfona, y se obtuvo el fenol 45 correspondiente con un rendimiento del 82%. Los bromuros heterocíclicos no son compatibles con el protocolo actual.

a, Síntesis catalítica de fenoles a partir de bromuros de arilo utilizando N2O. b, Exploración de la inserción de átomos de O en haluros de arilo densamente funcionalizados (a partir de Ar-X). c, Uso de gases de efecto invernadero como componentes básicos para la síntesis de moléculas biológicamente relevantes. Todos los rendimientos son de material puro aislado. Consulte la información complementaria para obtener detalles experimentales. a Uso de L18 como ligando en lugar de L50. bRendimientos determinados por RMN 1H utilizando 1,3,5-trimetoxibenceno como estándar interno.

A continuación, se ensayaron haluros de arilo complejos funcionalizados con restos sensibles. Por ejemplo, un derivado de empagliflozina, que contiene una plétora de enlaces C‒H débiles propensos a HAT, se convirtió suavemente en el fenol correspondiente (46) con un rendimiento excelente (Fig. 4b). Un derivado de éster del producto natural eugenol produjo el fenol deseado (47) con un rendimiento del 84 %, lo que destaca la alta quimioselectividad de este proceso frente a la oxidación alternativa a través de vías metal-oxo. A pesar de la naturaleza trifásica del protocolo, la síntesis de 47 podría escalarse hasta 5 mmol con solo una ligera reducción en el rendimiento (66%). Los sustratos que contienen N-heterociclos saturados como piperazinona 48, azetidina 49, pirrolidinona (aniracetam intermedio) 50 y derivado de nortropinona 51 son bien tolerados. El requerimiento de un grupo atractor de electrones para activar el bromuro de arilo puede convertirse en una ventaja sintética, permitiendo así un control regioselectivo sobre el bromuro de arilo activado (52, 78%). Finalmente, un derivado ezetimiba, el fármaco utilizado para tratar el colesterol alto en sangre, podría convertirse suavemente en el fenol correspondiente (53), sin alterar el alcohol secundario quiral y desprotegido, el éster y el β-lactámico filtrado. Se puede observar una quimioselectividad similar en la conversión del derivado de paroxetina 54. Finalmente, la Fig. 4c ilustra una prueba de concepto del potencial para la revalorización de los gases de efecto invernadero para la síntesis orgánica. Ahora es posible combinar estrategias de revalorización de N2O y CO2 y obtener metaxolona (59), en la que el 66% de los átomos de oxígeno se originan a partir de materias primas gaseosas residuales42. Un ejemplo más llamativo se ilustra en la síntesis de bazedoxifeno (68), un candidato a fármaco contra el cáncer de mama y de páncreas. Los tres bloques de construcción fenólicos podrían obtenerse rápidamente a partir de los haluros originales con buenos rendimientos (64–66). La síntesis posterior de Fischer-indol permite el acceso al indol 67, lo que permite la síntesis de bazedoxifeno (68) con todos los átomos de O que se originan en N2O (refs. 43, 44, 45, 46). Mientras que se pudo obtener un rendimiento del 42 % para el precursor 63 con una carga de catalizador del 1 % en moles, se observó un rendimiento <10 % de 14 con la misma carga de catalizador, con una protodeshalogenación sustancial del yoduro original 61, lo que destaca las diferencias sutiles entre los yoduros de arilo y bromuros de arilo en este sistema.

A través de un paso organometálico fundamental distinto, se ha desbloqueado un protocolo catalítico para la revalorización de N2O como un reactivo de inserción de O-átomo verde, suave y quimioselectivo para la síntesis orgánica. Los conocimientos guiados mecánicamente sobre la reactividad de N2O con complejos de Ni apuntan a Ni(I)‒arilo formalmente de baja valencia que permite la inserción de O de manera eficiente. La molécula inerte de N2O sucumbe a la activación en condiciones suaves para la síntesis selectiva de fenoles a partir de haluros de arilo. El sistema catalítico presenta un ligando basado en bipiridina tridentado electrónicamente asimétrico (L50) para el centro de Ni, que permite la formación selectiva de enlaces C‒O. Las condiciones reportadas son simples y robustas, permitiendo la formación de fenol en moléculas densamente funcionalizadas. Mientras que otros protocolos catalíticos aprovechan las contrapartes nucleofílicas de HO‒, este método representa un ejemplo único de formación de enlaces C‒O catalíticos con una fuente electrofílica de átomos de O, que a su vez puede acomodar funcionalidades sensibles a la base. Además, este protocolo demuestra la viabilidad de acceder a medicamentos relevantes para los que el N2O es la única fuente de átomos de oxígeno.

Los detalles sobre los procedimientos, la optimización, la caracterización y los mecanismos, incluidos los espectros de nuevos compuestos y compuestos elaborados con el método informado, están disponibles en la Información complementaria. Los datos cristalográficos del compuesto 10 se pueden obtener de forma gratuita en www.ccdc.cam.ac.uk con el número de referencia 2114695.

Se ha publicado una corrección de este artículo: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05064-7

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El apoyo financiero para este trabajo fue proporcionado por Max-Planck-Gesellschaft, Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Fonds der Chemischen Industrie (FCI-VCI), Swiss National Science Foundation (Early Mobility Postdoctoral Fellowship (número de subvención 184406), 2019– 2021) (FLV) y Universidad de Oviedo-Banco Santander (Mobility Fellowship SG-P.). Agradecemos a A. Fürstner por los debates y el generoso apoyo. También agradecemos a los miembros del departamento analítico de MPI-Kohlenforschung por su apoyo en la caracterización de compuestos.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Sociedad Max Planck.

These authors contributed equally: Ana Mateos Calbet, Silvia Gonzalez-Pelayo

Instituto Max Planck para la Investigación del Carbón, Mülheim an der Ruhr, Alemania

Franck Le Vaillant, Ana Mateos Calbet, Silvia González-Pelayo, Shengyang Ni, Julia Busch & Josep Cornella

Instituto Max Planck para la conversión de energía química, Mülheim an der Ruhr, Alemania

Edward J. Reijerse

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JC y FLV concibieron la idea. FLV diseñó el enfoque, optimizó el proceso, realizó los experimentos, analizó los datos experimentales y preparó la información complementaria. SG-P. ayudó en las etapas iniciales de la optimización de la catálisis. AMC realizó síntesis de ligandos y contribuyó en estudios de mecanismos. SN llevó a cabo las reacciones con compuestos marcados y ayudó en el alcance, la escalabilidad y las limitaciones del protocolo informado. EJR llevó a cabo mediciones y análisis de EPR. JB ayudó en la ampliación del ligando optimizado y en la síntesis de materiales iniciales para el alcance. El manuscrito fue escrito por FLV y JC El proyecto fue dirigido por JC

Correspondencia to Josep Cornella.

Max-Planck-Institut für Kohlenforschung ha presentado una patente (EP21202163.8) sobre el procedimiento descrito en este artículo.

Nature agradece a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Este archivo contiene métodos generales, compuestos químicos, figuras y referencias.

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Reimpresiones y permisos

Le Vaillant, F., Mateos Calbet, A., González-Pelayo, S. et al. Síntesis catalítica de fenoles con óxido nitroso. Naturaleza 604, 677–683 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04516-4

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Recibido: 21 julio 2021

Aceptado: 04 febrero 2022

Publicado: 27 abril 2022

Fecha de emisión: 28 de abril de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04516-4

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Química de la naturaleza (2022)

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